DLBCL指南

中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南简介近年来，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的基础研究、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。为提高我国临床医生对DLBCL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌学会淋巴瘤专业委员会参考ESMODLBCL指南，结合我国实际情况制定了此指南。目录DLBCL简要介绍DLBCL的诊断、分期及预后判断DLBCL的治疗推荐DLBCL的定义弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为侵袭性大B淋巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大于组织细胞核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的两倍。套细胞淋巴瘤5%慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤:6%滤泡性淋巴瘤8%结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤:10%弥漫大B细胞淋巴瘤，特殊类型:6%弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指性:48%B淋巴母细胞淋巴瘤：3%未分类的:6%毛细胞白血病:0%脾边缘区淋巴瘤:1%淋巴浆细胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴结边缘区淋巴瘤:1%原发性中枢神经系统淋巴瘤:3%滤泡性淋巴瘤是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授DLBCL的临床特征可发生于任何年龄，高峰年龄为50-70岁，男性稍多见于女性淋巴结肿大40%的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、中枢神经系统、软组织和各种脏器多为临床III-IV期预后与年龄、分期、风险分组、LDH等有关2008WHO将DLBCL分为三大类型DLBCL亚型富于T细胞/组织细胞DLBCL原发性CNSDLBCL原发性皮肤DLBCL，腿型EBV阳性老年DLBCL其他DLBCL原发性纵隔(胸腺)DLBCL伴慢性炎症的DLBCL淋巴瘤样肉芽肿病ALK阳性DLBCL浆母细胞性淋巴瘤起自HHV-8相关多中型Castleman病的DLBCL原发性渗出性淋巴瘤DLBCL，NOS常见形态学变型免疫母细胞性中心母细胞性变异性罕见形态变异型分子学亚群生发中心B细胞样(GCB)活化B细胞样(ABC)免疫组化亚群CD5+DLBCL生发中心B细胞样(GCB)非生发中心B细胞样(Non-GCB)两种交界性(灰区)淋巴瘤：–有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤–有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤2008WHO分类凸显四大特点不同类型的DLBCL在细胞起源、遗传学及临床上均有显著差异，这些差异不仅能被病理医生识别，而且与临床预后相关。分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB亚型的预后好于非GCB。表明病毒、慢性炎症及免疫功能异常参与了DLBCL的发生。列出两种交界性淋巴瘤，有助于病理和临床医生进一步研究。目录DLBCL简要介绍DLBCL的诊断、分期及预后判断DLBCL的治疗推荐DLBCL的发生干细胞前B细胞B1细胞活化的淋巴样母细胞免疫母细胞浆细胞边缘带细胞生发中心淋巴结抗原刺激滤泡母细胞中心母细胞中心细胞生发中心DLBCL非生发中心DLBCL生发中心和非生发中心DLBCL的基因谱系生发中心B细胞记忆细胞浆细胞“童贞细胞”DLBCL的病理诊断典型的免疫表型：•泛B细胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-•生发中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-•非生发中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-诊断有赖于病理检查初次诊断推荐切除或部分切除活检粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时，且需要联合其他辅助技术，如免疫组化、流式细胞计数、PCR技术等应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议DLBCL的分期AnnArbor/Cotswords分期系统I期侵犯单个淋巴结区域(I)侵犯单个结外部位(IE)II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧(II)，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯(III)，可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或两者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6DLBCL的体能状态评分ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分0正常生活1有症状，但不需要卧床，生活能自理250%以上时间不需要卧床，偶尔需要照顾350%以上时间需要卧床，需要特殊照顾4卧床不起DLBCL的预后判断国际预后指数(IPI)风险分组风险数5年DFS5年OS低危0或170%73%低-中危250%51%高-中危349%43%高危4或540%26%年龄调整的国际预后指数(aaIPI)风险分组风险数5年DFS5年OS低危056%83%低-中危144%69%高-中危237%46%高危321%32%年龄：60岁体能状态评分：2-4LDH：正常值结外受累部位：1个疾病分期：III或IV期适用于年龄60岁的患者体能状态评分：2-4结外受累部位：1个疾病分期：III或IV期TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:987–94目录DLBCL简要介绍DLBCL的诊断、分期及预后判断DLBCL的治疗推荐DLBCL的治疗前评估病史体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤体能状态实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、β2-微球蛋白骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测影像学检查胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT胃肠道受侵时做胃肠镜中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI有条件者可以PET-CT替代CT疗效标准(非PET-CT)治疗反应体查淋巴结淋巴结肿块骨髓*完全缓解正常正常正常正常不确定的完全缓解正常正常正常不确定正常正常缩小75%以上正常或不确定部分缓解正常正常正常阳性正常缩小50%以上缩小50%以上无关肝脾缩小缩小50%以上缩小50%以上无关复发或进展肝/脾增大，新病灶新发或增大新发或增大复发*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象等临床指征时才需要进行。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:1244修正疗效标准(含PET-CT)疗效定义结内肿块肝、脾骨髓完全缓解所有病灶的证据均消失1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；PET阴性的任何大小淋巴结；2.FDG亲和性不定或PET阴性，CT显示病灶缩小至正常大小不能触及，结节消失重复活检结果阴性；如果形态学不能确诊，需要免疫组化结果阴性部分缓解可测量病灶缩小，没有新病灶6个最大病灶SPD缩小≥50%；其他结节大小未增加1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；原受累部位有1或多个PET阳性病灶2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示病灶缩小结节SPD（或单个结节最大横径）缩小≥50%；肝脾没有增大如果治疗前阳性，则不作为疗效判断标准；细胞类型应该明确SPD，最大垂直径乘积之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86修正疗效标准(含PET-CT)疗效定义结内肿块肝、脾骨髓疾病稳定未达完全缓解、部分缓解或进展1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；治疗后原病灶仍为PET阳性；CT或PET显示没有新病灶；2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示原病灶大小没有改变--复发或进展任何新增加的病灶或原病灶，直径增大≥50%出现任何径线1.5cm的新病灶；多个病灶SPD增大≥50%或治疗前短径1cm的单病灶的最大径增大≥50%；治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性任何病灶SPD增大50%新发或复发SPD，最大垂直径乘积之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86DLBCL的治疗历程FisherRI,etal.NEnglJMed1993;328:1002–6美罗华问世前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。2000年以后，随着美罗华的引入，R-CHOP极大提高了DLBCL的生存率，成为了DLBCL的治疗金标准。DLBCL的分层标准预后较差aaIPI=1和/或伴大包块13%预后良好aaIPI=0且无大包块9%年轻(60岁)老年(≥60岁)高危aaIPI≥218%预后不良60%DLBCL患者的一线治疗推荐老年DLBCL患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21年轻DLBCL患者的一线治疗推荐：预后良好的年轻患者6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0,无大包块)预后欠佳的年轻患者8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包块)年轻高危患者8R+6-8CHOPE(aaIPI≥2)支持的临床研究数据8R+CHOP21—GELALNH98-5研究8R+CHOP14—RICOVER-60研究8R+CHOP14vs.8R+CHOP21—NCRIUK研究GELALNH98-5研究设计N=399•初治DLBCL•60-80岁•II、III、IV期•PS0-28xR-CHOP-218xCHOP-21随机分组CHOP:环磷酰胺：750mg/m²多柔比星：50mg/m²长春新碱：1.4mg/m²强的松：40mg/m²/dayx5daysR-CHOP:CHOP+美罗华375mg/m2,d1CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741GELALNH98-5研究：完全缓解率100806040200R+CHOP21（n=202）CHOP21（n=197）76%63%P=0.0058R+CHOP显著提高CR/CRuCR+CRu（%）CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741GELALNH98-5研究：10年总生存率(n=202)(n=197)随访10年时，8×R+CHOP使OS提高55%CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741RICOVER-60研究设计随机分组PfreundschuhM,etal.LancetOncol.2008Feb;9(2):105-16N=1222–初治–侵袭性B-NHL(DLBCL:80%)–IPI0-2：60%–I–IV期–61–80岁RICOVER-60研究：完全缓解率完全缓解率*(%)10050068%72%78%*76%6×CHOP14（n=307）8×CHOP14（n=305）8×R+6×CHOP14（n=306）8×R+8×CHOP14（n=304）8R+6CHOP14获得最高的CR率*与6×CHOP14治疗组相比，P=0.0069PfreundschuhM,etal.LancetOncol.2008Feb;9(2):105-16RICOVER-60研究：3年总生存率总生存率（%）总生存期（月）*与6×CHOP14治疗组相比，P=0.01818×R+6×CHOP14*(n=306)8×R+8×CHOP14(n=304)8×CHOP14(n=305)6×CHOP14(n=307)8R+6CHOP14的3年OS提高了15%PfreundschuhM,etal.LancetOncol.2008Feb;9(2):105-16NCRIUK研究0123450.20.40.60.81.00.0p=0.75时间(年)生存率N=3992年OSR-CHOP21：83%R-CHOP14：81%Cunningham