DLBCL治疗现状与挑战(朱军教授)

DLBCL治疗现状与挑战淋巴肿瘤科北京大学肿瘤医院朱军2012-7-6广州2012年广东省淋巴瘤年会2011年9月ASTRO会议0123456789200020012002200320042005200620072008年份（年）发病率（1/10万）粗发病率世调率2000-2008年北京市居民淋巴瘤发病率北京市肿瘤防治办公室及北京市肿瘤登记处北京大学肿瘤医院•发病粗率由5.03/10万升至8.31/10万；增长65.21%•经世界人口标化后年平均增长6.16%（p0.01）•2010年新发淋巴瘤病例1143•9年间上升108.9%•年均增长4.9%北京市2011年度健康白皮书;2012-6-14共识与争议DLBCL是高度异质性的一组疾病临床表现不一且分子生物学谱系各异2008年Choi等提出免疫组化新方法区别GCB与ABC对标准一线治疗方案RCHOPRCHOP成为标准一线治疗方案但仍有20-30%疗效不佳─关注预后良好和高危预后不良患者群美罗华维持治疗DLBCL的作用有待证实PETCT在淋巴瘤预测转归的价值与类型有关造血干细胞移植在淋巴瘤治疗中的地位未明应寻找新的治疗靶点近十年DLBCL一线治疗原则首次治疗应以治愈为目的予以RCHOP或CHOP-like方案希望达到PET阴性CR对复发或未CR的患者进行挽救性化疗和SCT─如原发有睾丸，眼/鼻窦或乳腺应进行CNS预防治疗高侵袭性大包块病变有肿瘤溶解危险我院一线治疗DLBCL的历史回顾2002.2~2010.8N=271例RCHOPCR58.7%ORR86.7%PR28.0%SD2.2%PD11.1%•1994～2002年•N=138•CHOP•CR406%•ORR79%•5-YOS41.3%•IPI低危组61.9%•IPI高危组9.2%P0.01•有效患者一年内复发进展8%关注预后良好患者群早期，肿瘤负荷低，无不良预后因素加拿大BritishColumbia经验─RCHOPX4±INRT美国Nebraska经验─R-CHOPx4+IFRTSWOG0014─CHOPx3+Rx4+IFRT─2yPFS94%─2yOS95%RCHOPx2+Rx2PET扫描在DLBCL中的应用推荐在首分期时使用推荐在治疗完成时使用─PET阴性–可视为CR─PET阳性–可视为PR进行活检后给予其它化疗或XRT治疗2-4周期后中期PET扫描存在有争议不推荐用于常规检查─可用于验证有症状或CT扫描结果提示的复发NCCNguidelines2010SCT治疗DLBCL的基本共识近25年来NHL的SCT进展不大目前有关SCT的临床研究多完成于使用美罗华前ASCT是年轻高危或首次化疗敏感复发患者的推荐治疗Allo-SCT治疗DLBCL的作用受限于治疗相关死亡率高尝试非清髓异基因（单倍相合或脐带血）移植RIC可降低TRM而关键在于发挥GVL的作用Allo-SCT治疗侵袭性NHL84例原发耐药或12个月内复发B细胞淋巴瘤61例；T细胞淋巴瘤23例预处理（FLU125mg/m2，马法兰12mg/kg，CTX120mg/kg）相关供者24例，无关供者60例3年OS与PFS分别为42%和40%非复发死亡率（NRM）移植后100天12%，移植后1年35%复发率30%HLA全相合者疗效昀佳─1年NRM为10.4%对57.2%─3年PFS为64.7%对31.8%，p=0.0001德国侵袭性淋巴瘤协作组2012ASCO8R+4–8chemo不入组CRCRu登记分层12R(q2mo至2年)观察疗效评估随机2年随访DLBCL维持治疗的作用尚不明确PRSDPDNHL-13研究ECOG4494试验老年DLBCL患者首次随机RCHOPvs.CHOP后二次随机：2年利妥昔单抗维持治疗（375mg/m2qwx4)6个月x2年vs.观察组姑息性治疗以改善生活质量为目的─利妥昔单抗单药─局部放疗─化疗─新型抗体或靶向药物─放射免疫治疗治疗有效率在10-30%之间有效持续时间和生存时间为3-12个月如何安全的使用美罗华？预防输注反应，肿瘤溶解综合症和病毒复燃100例患者中合并乙肝的患者14例（14%）─8例（57％）发生肝功能损害─Ⅲ～Ⅳ度肝功能损害7.1%─另86例患者中29例（43％）发生肝功能损害Ⅲ～Ⅳ度肝功能损害2.3%北京肿瘤医院资料2010HBV感染率HBsAg+HBsAg-/HBeAb/HBcAb+BNHL53.2%13.3%39.9%TNHL33%7.2%26.8%原发胃DLBCL的手术治疗并非首选1999年Ferreri报告83例原发胃DLBCL非手术组5年优于手术组N=59810y-FPS10y-OSSurg14828%54%Surg+RT13823%53%Surg+CHOP15382%91%CHOP15092%96%墨西哥国家医学中心Aviles,AnnSurg2004,200:44•我院69例原发胃DLBCL中16例手术，其中6例因怀疑胃癌而行胃大部切除，8例选择手术；1例因化疗3周期后出血而急诊手术。随访中13例死于进展和出血王小沛，原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤69例临床分析.肿瘤，2011,31(11):1036-1041我们参与的DLBCL临床研究RCHOP+/-RRCHOP+/-Avastin一线治疗R+TMZ治疗CNSLASCT-R净化ALLO-SCTRCHOP+/-IL2一线治疗DLBCLintracular131I-美罗华显像平面断层恩度或反应停+R从现在出发，去寻找….第二代CD20单抗：GA101CDCCDCCelldeath/proliferatADCCCDC细胞死亡/增殖ADCCCDC利妥昔单抗细胞死亡/增殖CDCADCCGA101DLBCLMCL400/400mgn=101600/800mgn=15400/400mgn=111600/800mgn=4ORR3(30)5(33)2(18)2(50)CR0(0)3(20)2(18)0(0)CRu1(10)0(0)0(0)0(0)PR2(20)2(13)0(0)2(50)ASH2011;Abstract3655(poster)SehnLHetalASH2011BO20999II期研究：GA101单药治疗复发难治aNHL展望复发难治DLBCL仍是当前的治疗瓶颈–造血干细胞移植的作用?–挽救治疗仍缺乏高效低毒的标准方案根据分子生物学特征和异常信号通路研发新的靶向药物─BCR信号抑制剂：Fostamatinib、CAL-101、PCI-32765─mTOR通路抑制剂：替西罗莫司、依维莫司─NF-kB通路抑制剂：BMS-345541─蛋白酶体抑制剂：硼替佐米─抑制抗凋亡通路：Navitoclax、ABT199─改变肿瘤微环境：雷利度胺BCR信号与淋巴瘤的发生发展密切相关BCR信号是B细胞发育成熟和存活的关键BCR表达及识别自身抗原进而启动免疫耐受形成B细胞的存活需BCR的持续表达和信号转导BCR信号介导下游多条信号通路，与细胞增殖、凋亡、周期转换等生物学行为相关B细胞恶性克隆由抗原刺激产生BCR信号过表达而驱动持续产生较低强度的“背景”信号，刺激下游多条信号通路GeorgLenz.etal.NEJM.2010;362:1417-29DimitarGEfremovetal.ExpertOpin.2011;20(5):623细胞膜胞外胞内SFKSYKPI3KBTKPLCγBLNKMAP通路mTOR通路NFAT通路CD79ACD79BBCRNF-kB通路CD19PIP3协同刺激分子BCR通路的关键信号分子之：SykFostamatinib治疗复发难治B-NHLDLBCLFL原发n=17转化n=6n=21CLL/SLLn=11MCLn=9MZLn=4CR100000PR312610ORR4(23.5%)1(16.7%)2(9.5%)6(54.5%)1(11.1%)0PFS,mo--4.66.43.81.9I--II期临床研究68例复发难治B-NHL≥18岁Fostamatinib200mg,2次/日常见毒性反应为腹泻、乏力、血细胞减少、高血压、恶心JonathanW.etal.Blood.2010;115(13):2578-2585BCR通路的关键信号分子之:BtkPCI-32765治疗ABC-DLBCL8例复发难治ABC-DLBCL患者既往化疗中位数为3PCI-32765口服，560mg每日1次，35天为一疗程─2例CR(11月和5个月)─3例SD(4个月、2个月、2个月)─3例PD─1例原发耐药患者稳定肿瘤缩小25%经异体移植后获CR2011ASHAbstract2716小结淋巴瘤治疗将会引领肿瘤内科治疗的突破以治愈为目的践行规范化分层治疗寻找更佳预后预测因素超越经典RCHOP方案特别关注BCR信号抑制剂化解争议达成新共识循证与创新相结合积极参与临床试验