DLBCL诊治进展

弥漫大B细胞淋巴瘤的诊治进展与规范化治疗定义弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型，肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫型生长，肿瘤细胞的核相等于或大于正常巨噬细胞（macrophage）的核或者超出正常淋巴细胞大小的2倍。西方占NHL的31%~34%其他NHLDLBCL在中国：非特指型DLBCL占所有NHL的37.9%，占所有淋巴瘤的33.3%DLBCL其他NHL中心母细胞型大B淋巴细胞正常淋巴细胞免疫母细胞型大B淋巴细胞弥漫大B细胞，非特指型形态学：常见型和罕见型分子亚组：GCB和非GCB弥漫大B细胞淋巴瘤亚型T-细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤原发皮肤的大B细胞淋巴瘤，腿型老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤其他大B细胞淋巴瘤交界型（borderlinecases）DLBCL的分类DLBCL,NOS分类形态学：根据组织形态学改变将DLBCL分为常见形态学变型【中心母细胞型（cb）、免疫母细胞型（ib）以及间变型】和罕见变型。分子亚组：生发中心B细胞样（GCB）和活化B细胞样（ABC）。免疫组织化学亚组：CD5阳性DLBCL、GCB亚型和non-GCB亚型。中心母细胞、免疫母细胞和间变变型Blood2004；103:275-286免疫组织化学亚组：GCB和非GCBIPINEJM1993；329:987-94IPINEJM1993；329:987-94SwissMedWkly.2012;142:w13511IPI和aaIPIBlood2007；109:1857-1861修正的IPI-利妥昔单抗时代Blood2007；109:1857-1861Blood2007；109:1857-1861预后因素研究进展临床特征：年龄、种族、结外病变血液学特征：外周血淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocytetomonocyteratio,LMR）、外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyteratio,N/L）、外周血绝对淋巴细胞计数（absolutelymphocytecount,ALC）病理和分子生物学特征：滤泡间增生、肿瘤相关的巨噬细胞、MYC、cFLIP、SPARC、CXCR10、CD138BCL6:over30%ofcasesBCL2:approximately20%ofcasesC-MYC:5–10%ofcasesSomaticpointmutationsinothergenes:CARD11,A20andTNFRSF11AleadingtoNF-κBpathwayactivationarealsoobservedin10to20%ofcaseGenesmostcommonlyrearrangedC-MYCgenerearrangement,demonstratedbya“break-apart”FISHprobe.Notefreegreenandredsignalscorrespondingtotherearrangedalleleaswellasfusedsignalscorrespondingtothesecondnon-rearrangedallele.JClinOncol2012；30:3452-3459Savageetal：OS5years33%vs72%Barransetal：OS2years35%vs61%C-MYCrearrangementshasapoorerprognosisandpoorlyreponsivetoR-CHOPJClinOncol2010；28,3360–3365.Blood,2009；114,3533–3537.JClinOncol2012；30:3452-3459AnewdiagnosticalgorithmforBurkittanddiffuselargeB-celllymphomasbasedontheexpressionofCSE1LandSTAT3andonMYCrearrangementpredictsoutcomeAnnalsofOncology00:1–9,2012PET/CTscanninginDLBCLhasbeenshowntobemostusefulatthetimeofinitialstagingandattheendofprimarytreatment,whereasthevalueofinterimPETscanningtomonitorresponseandguidetreatmentdecisionsismuchlessclear.Inthesettingofrelapseddisease,PET/CTscanningmaybehelpfulinguidingtreatmentapproaches;however,moredataareneededinordertogeneratereliabletreatmentalgorithms.PET/CT诊断必查项目•病史，包括B症状•体能状态•体格检查：包括一般状况、行为状态评分、全身皮肤浅表淋巴结（尤其是颈部锁骨上和韦氏环）、心、肺、肝、脾及腹部肿块；•实验室检查：三大常规、肝肾功能、EKG、LDH、β2-微球蛋白、乙肝；•骨髓活检/穿刺骨髓活检取样至少1.6cm以上•影像学检查：常规推荐头、颈、胸、腹、盆腔PET/CT；•免疫表型检测：CD20、CD21、CD3、CD5、CD10、CD45、bcl-2、bcl-6、Ki-67、IRF4/MUM1；老年患者必查EBV个别检查•影像学胃肠受累时的胃肠内镜检查；中枢神经系统受累时的腰椎穿刺及MRI检查；•实验室检查高危个体的丙肝检查•免疫表型检测（鉴别诊断）：cyclinD1、κ/λ、CD138、EBV、ALK、HTLV1等；个体化治疗的分层依据国际预后指数（IPI）IPI来自于大样本量的荟萃分析，包括1）年龄、2）体能状况、3）血清LDH、4）疾病分期以及5）结外侵犯位点数等五个独立预测因子，是目前对DLBCL生存疗效判断最有力的预测工具，也是个体化治疗的重要依据。年龄荟萃分析显示，年龄对治疗应答有显著影响。根据年龄调整的IPI（aaIPI）对小于60岁的患者的治疗具有重要指导意义。在大于60岁的高龄患者中，也需要考虑进一步的年龄分层。巨块在低危患者中，是否伴有巨块（≥7.5cm）对治疗策略有一定的影响。AnnArbor分期该分期系统广泛应用于IPI问世之前，但对生存疗效预测性不够理想。目前在IPI中已经包括了分期因子，因此不建议作为独立的个体化治疗依据使用。个体化治疗策略确诊患者年龄≤60岁aaIPI≤1分巨块≥7.5cm•6~8xR-CHOP21年轻低危是是无CHOP-likechemotherapywithorwithoutrituximabinyoungpatientswithgood-prognosisdiffuselarge-B-celllymphoma:6-yearresultsofanopen-labelrandomisedstudyoftheMabTheraInternationalTrial(MInT)GroupPfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013–22MInT研究6xR-CHOP样方案在年轻患者中的疗效MInT研究MichaelPfreundschuh,EvelynKuhnt,LorenzTrümper,etal.LancetOncol2011;12:1013–22MInT研究是18个国家专家组成的美罗华®国际多中心临床试验（MInT），旨在比较美罗华®联合CHOP样方案相对CHOP样方案在18-60岁年轻DLBCL患者中疗效的随机III期临床研究。随访中位时间6年。入组标准：–年龄18-60岁–未经治疗的CD20阳性DLBCL（WHO分类标准II-IV期，或I期带包块）–aaIPI无风险因素或仅一个风险因素–ECOG体能评分（PS）0-3分排除标准：–预期存活时间少于3个月–无知情同意书–曾参与过本研究或过去12周参与其他临床研究–在治疗其他疾病的化/放疗后出现的继发淋巴瘤–原发性中枢神经系统淋巴瘤或与胃肠粘膜相关淋巴组织淋巴瘤–既往淋巴瘤特异性治疗–对异源性蛋白存在过敏反应–存在不便于接受本试验中治疗的共患疾病–需要接受系统性抗生素或抗病毒药物治疗的活动性感染–非代偿性心力衰竭/扩张性心肌病/ST段压低型冠心病/过去6月内出现过心肌梗死–伴有低血氧症的慢性肺病–严重的非代偿性高血压–严重的非代偿性糖尿病–与淋巴瘤无关的肾功能不全–脑部疾病的临床症状–已知HIV感染或活动性慢性乙肝/丙肝感染–怀孕、哺乳或未适当避孕的育龄妇女–移植后淋巴增生性疾病–治疗医师认定为主要器官功能不全主要终点：EFS次要终点：应答率、治疗期间PD、治疗毒性、PFS及OSMInT研究设计824患者6xR-CHOP样化疗组(ITT分析n=413，可评估n=355)在化疗的第1、22、43、64、85和106天使用利妥昔单抗375mg/m2。6xCHOP样化疗组(ITT分析n=410，可评估n=350)随机随机治疗02每3个月随访一次每6个月随访一次时间(年)研究中使用的CHOP样化疗方案CHOP-21第1、22、43、64、85、106天给予750mg/m2环磷酰胺+50mg/m2阿霉素+2mg长春新碱，第1-5、22-26、43-47、64-68、85-89、106-110天给予100mg泼尼松CHOEP-21在CHOP-21基础上第2-3、23-24、44-45、65-66、86-87、107-108天给予100mg/m2依托泊甙MACOP-B第1、15、29、43、57、71天给予305mg/m2环磷酰胺+50mg/m2阿霉素，第8、36、64天给予400mg/m2甲氨蝶呤，第8、22、36、50、64、78天给予1.4mg/m2长春新碱，第22、50、78天给予10mg/m2平阳霉素，第1-84天给予40mg/m2泼尼松PMitCEBO第1、15、29、43、57、71天给予7mg/m2地塞米松+300mg/m2环磷酰胺+150mg/m2依托泊甙，第8、22、36、50、64、78天给予1.4-2mg/m2长春新碱+10mg/m2平阳霉素，第1-28、29-84天给予50mg泼尼松MichaelPfreundschuh,EvelynKuhnt,LorenzTrümper,etal.LancetOncol2011;12:1013–22MInT研究证实R-CHOP样显著提高患者六年OS率至90.1%年MichaelPfreundschuh,EvelynKuhnt,LorenzTrümper,etal.LancetOncol2011;12:1013–22100806040200生存率(%)0246810年80.0%(95%CI:75.3%-83.9%)90.1%(95%CI:86.4%-92.9%)R-CHOP样(n=413)CHOP样(n=410)p=0.0004总生存率提高12.6%MInT研究证实R-CHOP样显著提高患者六年EFS率至74.0%MichaelPfreundschuh,EvelynKuhnt,LorenzTrümper,etal.LancetOncol2011;12:1013–22100806040200无事件生存率(%)0246810年55.8%(95%CI:50.4%-60.9%)74.0%(95%CI:69.3%-78.6%)R-CHOP样(n=413)CHOP样(n=410)p0.0001无事件生存率提高32.6%MichaelPfreundschuh,EvelynKuhnt,LorenzTrümper,etal.LancetOncol2011;12:1013–22MInT研究证实R-CHOP样显著提高患者六年PFS率至