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DLBCL的预后因素和临床价值福建省立医院陈为民专业资料，仅供医学药学专业人士参考主要内容•疾病特点–流行病学–临床表现与病理诊断•预后不良因素与治疗–预后不良指标的评分系统–以预后因素与治疗方案流行病学与形态学弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型。流行病学西方占NHL的31%~34%其他NHLDLBCL在中国：非特指性DLBCL占所有NHL的37.9%，占所有淋巴瘤的33.3%DLBCL其他NHL形态学DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核相近或大于组织细胞的核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的2倍在WHO分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型（cb）、免疫母细胞型（ib）以及间变型。通过检测生发中心B细胞标志（CD10、bcl-6）和生发中心后的B细胞标志（MUM1）可将DLBCL分为GCB亚型和non-GCB亚型。中心母细胞型大B淋巴细胞正常淋巴细胞免疫母细胞型大B淋巴细胞NHL的ILSG分类临床评估DLBCL的例数为422例，占全部统计NHL例数（1403例）的30.6%Blood89:3909-3918,1997ILSG:InternationalLymphomaStudyGroup来自文献报道的中国DLBCL的流行病学现状1.中国五大医院2004-2008年间共积累了4638例患者资料，进行分析成熟B细胞肿瘤约占64.3%，NHL为91.4%，其中DLBCL为最常见的类型：36.2%2.中国南部地区2000-2008年6382例患者中，成熟的B细胞肿瘤站56%，NHL:86.9%，而DLBCL同样是最为常见的类型，为35.9%3.山西省2006年（出版年）的447例患者中，NHL为86.1%，B细胞系为(属NHL):68.3%，而DLBCL:35.1%4.上海地区2012年的124例患者中，只统计了：GCB为22%；nonGCB为78%5.另一项来自上海的调查是1998年-2000年间的151例患者(胃肠DLBCL)，GCB:31.8%;non-GCB:68.2%;1.AmJClinPathol2012;138:429-434;2.Yangetal.DiagnosticPathology2011,6:77;3.ZhonghuaBingLiXueZaZhi.2006Apr;35(4):218-23.;4.ZhonghuaBingLiXueZaZhi.2010May;39(5):313-8.;5.Zhangetal.BMCGastroenterology2012,12:77中国淋巴瘤病理协作组项目•1、从2008年5月到2010年4月，淋巴瘤病理协作组-LPIS合计收到病21127份。•2、参与项目的医院共55家,4月提交病例医院38家，病例969份中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组截止4月份NHL的亚型分类数量比例图NHL-B,12365,73%NHL-T,4510,27%中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组截止4月份NHL-B亚型分类数量比例图CLL/SLL,716,6%滤泡性淋巴瘤（FL),954,8%MALT,1374,11%MCL,618,5%浆母细胞淋巴瘤,489,4%DLBCL,6906,56%Burkitt(BL),228,2%介于DLBCL和Buritt间的B细胞淋巴瘤,56,1%介于DLBCL和CHL间的大B细胞淋,37,0%B-LBL,274,2%毛白,20,0%不能分类B,622,5%中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组主要内容•疾病特点–流行病学–临床表现与病理诊断•预后不良因素与治疗–预后不良指标的评分系统–预后因素与治疗方案DLBCL临床表现•DLBCL为侵袭性淋巴瘤，如不治疗，生存期仅为几周到几个月。•患者临床表现多样，表现为受累淋巴区域迅速增大的肿块•结外受累或相关的全身症状较少见，如果出现说明是更具有侵袭性的表型。•诊断时骨髓受累也不常见，仅占20%-30%NCCNGuidelinesforTreatmentofNon-HodgkinLymphoma.诊断诊断性活检•是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检–细针穿刺(FNA)对细胞类型的鉴别价值有限，但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别–排除混合淋巴瘤–提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估•FNA或空针活检对诊断复发一般足够的SkarinAT,DorfmanDM.Non-Hodgkin'slymphomas:currentclassificationandmanagement.CACancerJClin.1997;47:351-372.免疫表型是现代诊断的关键•免疫组化–CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1(细胞周期蛋白D1)–CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56–MIB1（Ｋｉ６７）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER•流式细胞学–CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7–CD3、CD4、CD8、CD56–ZAP70、CD38、CD30AnnArbor分期(改良)JamesO.Armitage,MD,CACancerJClin2005;55:368–376是以组织学为基础的分期，被广泛接受和应用，但该分期未根据NHL的亚型再细分，且诸多预后因素未考虑在内，建议对于新诊断的NHL患者，应结合IPI共同指导治疗和预后。小结•DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型。•DLBCL分型复杂，临床表现多样，异质性明显，病程为侵袭性。•AnnArbor分期该分期系统广泛应用于IPI问世之前，但对生存疗效预测性不够理想。目前在IPI中已经包括了分期因子，因此不建议作为独立的个体化治疗依据使用。主要内容•疾病特点–流行病学–临床表现与病理诊断•预后不良因素与治疗–预后不良指标的评分系统–预后因素与治疗方案中度恶性淋巴瘤的临床预后模型举例JClinOncol24:995-1007.2006byAmericanSocietyofClinicalOncology国际预后指数（IPI）鉴于AnnArbor分期不能准确评估患者的OS，基于对1982-1987年间2031例侵袭性NHL淋巴瘤患者的回顾性分析，IPI被制定并用于对治疗效果做出预测。经年龄校正的IPI适用于≤60岁的人群。Apredictivemodelforaggressivenon-Hodgkin'slymphoma.TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed1993;329(14):987-94IPI评分•IPI已成为预测预后的标准惯例而广泛应用Apredictivemodelforaggressivenon-Hodgkin'slymphoma.TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed1993;329(14):987-94改良IPI评分(R-IPI)SehnLH,BerryB,ChhanabhaiM,etal.TherevisedInternationalPrognosticIndex(R-IPI)isabetterpredictorofoutcomethanthestandardIPIforpatientswithdiffuselargeB-celllymphomatreatedwithR-CHOP.Blood.2007;109(5):1857-1861.尽管IPI与aaIPI已广泛接受，但进入美罗华时代以来，一项大型前瞻性研究仍在探索R-IPI评分对预测预后更大的价值。IPI与存活.Blood89:3909-3918,1997DLBCL新的预后指数血清白蛋白校正IPI(A-IPI)2013byTheAmericanSocietyofHematologyBloodOctober21,2013vol.122no.214267新IPI旧IPI其他预测指标•在R-CHOP治疗DLBCL周期中，外周血绝对淋巴细胞数/单核细胞数比率（ALC/AMC）恢复情况可预测预后。•多因素分析中，全部6个治疗周期中ALC/AMC1.1是OS与PFS的独立影响因素：–OS[Hazardratio(HR)=0.02,95%CI(0.006-0.08),p0.0001],–PFS[HR=0.06,95%CI(0.02-0.15,p0.0001]2013byTheAmericanSocietyofHematologyBloodOctober21,2013vol.122no.214306主要内容•疾病特点–流行病学–临床表现与病理诊断•预后不良因素与治疗–预后不良指标的评分系统–预后因素与治疗方案新的预测因子尚待探索•IPI指数–简便易行，有临床意义–主要评价诊断时淋巴瘤的肿瘤负荷–不能准确反映淋巴瘤的分子起源和恶性本质•新的不良预后因子尚待探索–TP53–DUSP3FriedbergJW.NewstrategiesindiffuselargeB-celllymphoma:translatingfindingsfromgeneexpressionanalysesintoclinicalpractice.ClinCancerRes.2011;17(19):6112-6117.DLBCL的发病机理和“预后标志”发病机理：异常基因激活分子表型改变获得侵袭性、持续增殖、逃避凋亡、忽视分化信号、发生转移、促进血管生成标志分子：而这种不同于正常细胞的分子表型也被众多研究发现，并成为肿瘤细胞的预后标志。Cell,Vol.100,57–70,January7,2000,TP53根据肿瘤细胞起源不同的预后分组DNA芯片可以用于化疗后患者的预后评估，生发中心B细胞样型较活化的B细胞样型的OS更好（59%vs.30%）RosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.HighLevelofgeneexpressionLowGerminal-centerB-cell–likeType3ActivatedB-cell–likeGenes基因测序昂贵且技术操作复杂不利于推广，而通过免疫组化方法（IHC）检测相应基因的表达谱，可能间接预测患者的预后。美罗华时代对传统IHC预后的挑战GCBR-CHOPCHOPP值3年OS85%52%0.001non-GCBR-CHOPCHOPP值3年OS69%33%0.001Fuk,etal.JClinOncol2008;26:4587已知的不良预后因子•高Ki-67(超过90%)•“double-hit双击”‒最初:MYC+bcl-2重排‒现在:MYC重排+bcl-2高表达‒?仅MYC重排,bcl-6高表达,bcl-2高表达•中度分化Burkitt/DLBCL•其他预后分子--TP53TP53为肿瘤抑制基因：细胞周期停滞、凋亡,分化、复制、DNA修复、维持基因组稳定DLBCL:细胞周期调控相关预后标志TP53突变与DLBCL预后(OS/DFS)报道不一，可能与TP53的检测方法相关。JClinOncol24:995-1007.TP53突变与R-CHOP治疗•一项2012年发表于BLOOD的队列研究，旨在探索TP53在利妥昔单抗时代的预后价值。•来自29个研究中心，接受R-CHOP方案的506例新发DLBCL患者被纳入此研究。BLOOD2012120:3986-3996TP53突变的分布情况506例患者TP53突变分析中：按蛋白序列影响情况看，TP53错义突变发生比例最高为80.45%按蛋白功能影响情况看，TP53无功能发生比例最高为75%BLOOD2012120:398