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正性肌力药物新进展左西孟旦FraminghamHeartStudyinAtlasofHeartDiseases1009080706050403020100生存率(%)心衰诊断后时间（年）心衰——心血管病的杀手心衰患者生存率女性（n=230）男性（n=237）0246810中国心衰死亡率居高不下0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%1980年1990年2000年15.4%年死亡率（%）8.2%12.3%中国心血管病杂志2007年12月第35卷第12期急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期所有其他因素41%急性心力衰竭59%据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭急性心衰治疗的首要目标ACEP20071与ESC20082指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻目标AnnEmergMed.2007.49:627-669.EuropeanHeartJournal(2008)29,2388–2442.注：ACEP：美国急诊医师学会ESC：欧洲心脏病学会心衰的药物及非药物治疗药物治疗利尿剂转换酶抑制剂β阻滞剂醛固酮抑制剂强心甙血管扩张剂正性肌力药物抗凝抗心律失常非药物治疗氧超滤、血液透析再血管化（介入或手术）外科手术（二尖瓣修补等）双心室起搏(CRT)ICD心室辅助装置人工心脏心脏移植正性肌力药物适应症■用于急性心力衰竭（包括新发的和慢性心衰急性失代偿）心排血量下降，外周低灌注状态（低血压、肾功能不全）不论有无淤血或肺水肿虽已使用最佳剂量的利尿剂和血管扩张剂控制容量，但治疗反应不好的患者可考虑静脉注射正性肌力药可能会改善血流动力学但存在的风险：心律失常、心肌缺血、能量消耗过度2005年ESC推荐正性肌力药物适应症急性心力衰竭正性肌力药物用于尽管用了血管扩张剂和/或利尿剂仍有低血压、低灌注及有瘀血症状的患者。但需要监测心律失常。2008年ESC指南推荐2009年ACC/AHA心衰指南●正性肌力药物用于有低血压伴有低灌注、心室充盈压增高（颈静脉压↑PWP↑）的患者，以维持体循环的灌注、缓解症状、保存终末器官功能。●可用于低灌注患者对血管扩张剂、利尿剂反应不好或不能耐受者。——Ⅱb类适应症、C级证据●多巴胺、多巴酚丁胺、米力农不能改善预后ⅠⅡaⅡbⅢ应当告知已植入除颤器的顽固性终末期心衰患者可选择撤消除颤功能。ⅠⅡaⅡbⅢ经严格选择、估计药物治疗1年死亡率大于50％的顽固性终末期心衰患者考虑永久性或“终身”左室辅助装置治疗是合理的。对顽固性终末期心衰患者可考虑持续静脉输注正性肌力药物以缓解症状。ⅠⅡaⅡbⅢⅠⅡaⅡbⅢ不建议对顽固性终末期心衰患者常规间断输注血管活性药物和正性肌力药物。有修改CAAC指南推荐ACCF/AHA心衰指南：D期治疗HuntSA,etal.Circulation.2009;119(14):e391-479.2009ACC/AHA心衰指南不推荐应用正性肌力药物（Ⅲ类）●正常血压伴有急性失代偿性心衰，不能证明有器官灌注降低者（B级证据）●长期输注可能有害，不常规推荐用于有心衰症状及EF↓者，除非为了缓解应用标准药物病情仍不稳定的终末期患者的症状（B→A级证据）2010中国急性心衰诊疗指南正性肌力药物适用于低心排量综合征，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血液供应。血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效。药物洋地黄类（Ⅱa类C级）多巴胺多巴酚丁胺（Ⅱa类C级）磷酸二酯酶抑制剂（Ⅱb类C级）左西孟旦（Ⅱa类B级）左西孟旦--指南推荐等级最高正性肌力药物2008年ESC急性心衰指南建议:左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗慢性失代偿性心力衰竭(Ⅱa类建议，B级证据)2010年中国急性心衰诊疗指南：左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(Ⅱa类建议，B级证据)反应良好病情稳定，开始利尿剂、ACEi/ARB，B阻滞剂扩容改善前负荷正性肌力药（多巴胺）血管扩张剂正性肌力药物（多巴胺、米力农、左西孟旦）血管扩张剂（硝酸酯、硝普钠、脑钠素）左西孟旦SBP90mmHgSBP90-100mmHgSBP100mmHg反应不好正性肌力药物血管加压素机械支持(ICD.CRT.IABP.ECMO)吸氧／NIV呼吸机袢利尿剂/扩血管临床评估根据收缩压决定急性心力衰治疗策略急性心衰治疗方案急性心衰吸氧吗啡…血管扩张剂快速利尿ESC2008心衰指南EHJ(2008)29,2388–2442正性肌力药物传统正性肌力药物存在的问题洋地黄类多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能急性心衰使用，极易耐受不能长期用药易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶Ca2+内流是症结之所在Ca2+内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张心肌收缩机制动态图示粗肌丝细肌丝Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。左西孟旦扩张周围血管和冠状动脉悦文在高浓度时，开放了血管平滑肌上ATP敏感的K通道（KATP），可引起血管扩张。左西孟旦---药理作用左西孟旦-----新一代细胞内钙增敏剂（Ⅱa类，B级）(1)增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，促使Ca2+与TnC结合，增加心肌收缩，增加心脏输出量，但不影响细胞内Ca2+浓度。(2)开放细胞膜上ATP敏感的K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷。增加内皮细胞eNOS的活性，NO增多，血管扩张(3)大剂量时具有一定选择性磷酸二酯酶III的抑制作用，从而进一步促进其正性肌力作用（但剂量需远大于一般应用剂量，故这一作用极少显现）(4)抗炎、抗氧化应激作用，减少神经内分泌激活，减少ET-1的水平左西孟旦-治疗利益EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩激活血管平滑肌的K+通道，扩张组织血管左西孟旦临床应用急性失代偿心力衰竭心肌顿抑心脏手术围术期右心功能不全左西孟旦VS传统正性肌力药物不增加细胞内钙离子浓度不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心室舒张功能不增加患者远期死亡率LIDO研究研究目的：比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响研究性质随机、双盲、平行组对照研究用药方法：左西孟旦：10min24μg/Kg负荷量+0.1μg/Kg/min维持量多巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min研究终点一级终点：24小时血流动力学改善Lancet2002;360:196–202LIDO研究28%15%血流动力学达标率达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet2002;360:196–202左西孟旦组24H血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组P=0·022注释1：血流动力学达标率：CO增加30%和PCWP降低25%LIDO研究Lancet2002;360:196–202两组用药6个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P=0.029LIDO研究：安全性良好Lancet2002;360:196–20271302468101214心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（n=100）04事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组REVIVE-2入选患者入选3个国家103试验点的600例患者研究终点一级终点：发病5天后症状的改善，死亡或心衰的恶化与否二级终点：5天NYHA分级；24小时BNP水平；31天心衰恶化率、90天全因死亡率等JournalofCardiacFailureVol.13No.6Suppl.2007REVIVE-219.40%19.40%15.10%14.60%27.20%26.20%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%好转率恶化率无效率左西孟旦安慰剂JournalofCardiacFailureVol.13No.6Suppl.2007左西孟旦显著改善心衰症状PORTLAND研究研究简介左西孟旦在美国波特兰上市后研究研究规模共入选15中心129例患者终点设计一级终点：24小时和5天的临床有效性和安全性二级终点：NYHA；尿排出量以及血肌酐JCardiacFail2004；10(suppl.4):131PORTLAND研究：一级终点JCardicacFail2004；10(suppl.4):1310.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%24小时5天改善且无SAE无变化且无SAE其他结果绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善PORTLAND研究：二级终点JCardiacFail2004；10(suppl.4):1313,8P0.001P0.0014323,12,7基线24小时5天NYHA分级左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状PORTLAND研究：二级终点2.41.91.4基线24小时5天尿排出量（L/24h）P0.001P=0.0011.482.511.95左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷JCardicacFail2004；10(suppl.4):131PORTLAND研究：二级终点15.51514.514基线24小时5天血肌酐水平（mg/L）15,4P=0.001P=0.00914.414.1左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能JCardicacFail2004；10(suppl.4):131左西孟旦与其他药物联用联用多巴酚丁胺联用β阻滞剂联合用药其它药物左西孟旦联用多巴酚丁胺AmJCardiol.2004,94:1329-1332.联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗21.510.50心指数变化(L/min/m2)50-5-10-15右心室压力变化(mmHg)心脏指数右心室压力肺动脉揳压1050-5-10-15-20肺动脉揳压变化(mmHg)多巴酚丁胺单药左西孟旦+多巴酚丁胺P=0.001P=0.010P=0.002左西孟旦联用多巴酚丁胺AnesthAnalg2007;104:766-773*P0.05#CPB术：心肺旁路手术每搏指数（ml/m2）5040302010T0T6T12T24T48基线CPB术#后15min整个手术结束多巴酚丁胺+左西孟旦组多巴酚丁胺+米力农组***进入ICU后时间（小时）联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农左西孟旦组米力农组左西孟旦长期应用治疗试验研究目的：持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益？给药方法：每隔3周使用一次，持续使用5次，每次24小时。观测指标：每次给药之前后及末次给药后30天检测ECG和各项生化指标Heart2006;92:1768–1772.左西孟旦长期应用治疗试验Heart2006;92:1768–1772.左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构202224262830左西孟旦组安慰剂组9001000110012001300140015001600左西孟旦组安慰