高敏心肌肌钙蛋白在急性冠状动脉综合征中的应用中国专家共识

高敏心肌肌钙蛋白在急性冠状动脉综合征中的应用中国专家共识汕头大学医学院第二附属医院心内科张勇刚教授/主任医师急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）发病率高，致死致残率高，早期诊治能明显降低病死率，改善预后。心肌损伤标志物，尤其是肌钙蛋白（troponin，Tn），是诊断心肌梗死和对ACS危险分层的主要依据之一。高敏心肌肌钙蛋白（high-sensitivecardiactroponin，hs-cTn）的检测比传统检测方法的敏感度和特异度更高，目前已在国内广泛使用。但由于进入临床应用的时间不长，对如何应用hs-cTn检测仍存有疑问。制定hs-cTn在ACS中应用的共识，规范hs-cTn的应用，提升临床医生对hs-cTn用于ACS诊断、危险分层和预后判断的重要价值的认知，指导临床医生正确解读hs-cTn检测结果，以便快速建立或排除ACS诊断，及时合理治疗患者。一、ACS与心脏生物标志物1．ACS的概念：ACS是一组以急性心肌缺血症状为主要表现的冠状动脉疾病的总称，包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定性心绞痛（UA）。ACS的主要病理机制是不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块破裂或内膜损伤，促进血小板聚集和纤维蛋白堆积，血栓形成，冠状动脉部分或完全闭塞，产生心肌缺血；持续的心肌缺血引发心肌细胞坏死，称为心肌梗死。2．心脏损伤标志物临床应用的演变：心肌细胞损伤后，细胞各种成分进入血液循环，其中某些成分能较为特异和敏感地反映心肌损伤，成为心肌损伤标志物。心肌损伤标志物与临床表现、心电图一起为心肌梗死诊断提供依据。损伤的心肌细胞释放多种蛋白质和其他大分子，进入血液，心肌损伤标志物的应用经历了从天冬氨酸氨基转移酶（AST）到乳酸脱氢酶（LDH），再到肌红蛋白、肌酸激酶（CK）、心肌肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌酸激酶同工酶质量（CK-MBmass），最后到心肌肌钙蛋白（cardiactroponin，cTn）的发展过程。这一演变体现心肌损伤标志物检测的敏感度和特异度越来越高，目前非常微小的心肌损伤都能被检测出来，帮助医生认识到心肌损伤标志物不仅可以区分有无心肌梗死，也可用于ACS的危险程度分层。二、hs-cTn概述1．cTn概述：Tn是横纹肌收缩的一种调节蛋白，是骨骼肌和心肌的结构蛋白，由TnI、TnT和TnC3个亚基组成复合体，90%位于横纹肌肌丝上。TnI和TnT心肌亚型（cTnI和cTnT）与骨骼肌中对应的蛋白来自不同的基因，具有独特的抗原表位，心肌特异度较高。当心肌缺血导致心肌损伤时，首先是在胞浆中游离的少量cTnI和cTnT迅速释放进入血液循环，外周血浓度迅速升高，在发病后4h内即可测得。随着心肌肌丝缓慢而持续降解，cTnI和cTnT不断释放入血，升高持续时间可长达2周，有很长的诊断窗口期。cTn对心肌损伤具有很高的敏感度和特异度，已取代CK-MBmass成为ACS诊断的首选心肌损伤标志物。2007年美国临床生化学会关于ACS生化标志物的指南，推荐cTn为诊断心肌梗死的首选生物标志物，cTn测定值应高于参考范围上限第99百分位值[同时要求检测方法在该值处的变异系数（CV）≤10%2．hs-cTn：传统cTn检测灵敏度相对不高，难以测到血循环中低水平cTn，在缺血症状或心电图改变不典型时，有可能导致延迟诊断、甚至误诊，不利于早期诊断、风险评估和预后判断。传统检测方法的精密度也无法达到在参考范围上限第99百分位值时CV≤10%的要求，临床实践迫切要求能够有灵敏度和精密度更高的检测方法。当前国内外尚无十分明确的hs-cTn定义，主要根据最低检出限和测定的不精密度两方面在低cTn浓度范围的分析性能判定。用高敏感方法能够检测到传统方法不能发现的cTn（如低至10ng/L）水平；或把符合指南要求检测的系统或试剂检测CV≤10%的最小检测值接近第99百分位值的cTn称为hs-cTn；或又把能在部分或全部表面健康人群中检测到cTn、同时第99百分位值CV≤10%称为hs-cTn。由于hs-cTn较传统检测方法的检测低限低10～100倍，同时满足在参考范围上限第99百分位值时CV≤10%的分析精密度要求，一次检测值对心肌梗死的阴性预测值＞95%，发病后3h以内2次检测对诊断心肌梗死的敏感度可达100%。在临床研究证据基础上，ESC在2011年颁布的NSTE-ACS指南已将hs-cTn作为ACS诊断和危险分层的主要依据。三、hs-cTn的检测目前国内外临床实践中应用的hs-cTn诊断试剂有许多种，检测试剂高敏感的标准是在参考范围上限达到检测CV≤10%。各实验室在选择不同检测方法时，应评估各种检测试剂的检测性能。在尚无通用标准情况下，美同学者Apple建议，根据检测方法在参考上限第99百分位值的CV分为指南可接受（CV≤10%）、临床可接受（10%＜CV≤20%）和不可接受（CV＞20%）。该方案又根据不同检测方法在表面健康人群中检测出cTn的比例，分为4个水平：检出率＜50%为水平1，检出率50%-75%为水平2，检出率75%-95%为水平3，检出率＞95%为水平4。张春燕等和宋凌燕等对国内较常见的几种hs-cTnI和hs-cTnT检测试剂进行评估，在表面健康人群中建立了几种试剂的参考范围。结果显示hs-cTnI三抗体夹心法（检测抗体针对41-49氨基酸肽段）为临床可接受，水平1；hs-cTnI双抗体夹心法为临床可接受，水平2；hs-cTnI三抗体夹心法（检测抗体针对87-91氢基酸肽段）为指南可接受，水平4；hs-cTnT的检测方法为指南可接受。临床医生应认识到检测样品的采集和保存对检测结果也有影响，如采血的试管、血浆样品的抗凝剂种类、保存的温度和时间长短，这些因素也是各个实验室建立标准操作规范时需要考虑的。cTn检测周期即从采样、检测到给出报告至临床医生的时间一般要求在1h之内。在临床工作中，应了解本机构所使用的检测试剂的特点和检验性能，包括参考范围值、不精密度（变异系数，CV）、敏感度和特异度、阴性预测值和阳性预测值。目前很多医院使用即时检验（pointofcaretesting，POCT）检测cTn，但POCT检测的敏感度低于医院检验部门的hs-cTn检测方法，不能完全以POCT检测的阴性结果排除急性心肌梗死。POCT结果存有疑问时，可再次送检验科检测。四、hs-cTn在ACS中的临床应用（一）hs-cTn在ACS诊断中的应用方案对临床表现可疑的胸痛、胸闷及其他不典型症状或包括心电图在内的辅助检查异常，临床医生需对除外ACS者立即检测cTn，如有条件，应使用高敏检测方法。hs-cTn检测值必须结合患者的临床表现和心电图特征，来确定或排除ACS诊断。对临床症状和（或）心电图特征高度符合ACS的患者，就诊时首次hs-cTn检测值明显高于就诊机构给出的参考范围上限，可确诊为急性心肌梗死。对患者就诊时首次hs-cTn检测值虽有升高，但临床表现不够典型，不足以立刻确诊急性心肌梗死，如无排除的充分诊断证据，应在3h内重复检测1次hs-c-Tn。如果2次检测值间的差异≥20%（或30%），可确诊急性心肌梗死。如检测值无变化，需考虑其他疾病可能。对胸痛发作后超过6h就诊的患者，如果首次hs-cTn检测值低于参考范围上限，此时无胸痛症状，排除引起胸痛的其他疾病可能，并且患者总体心血管危险评价较低，可予出院，门诊随访。患者在胸痛发作6h内就诊，首次hs-cTn检测值低于参考范围上限，需在3h内重复检测1次hs-cTn。如检测值无变化，在排除引起胸痛的其他疾病后，可予出院，门诊随访。如果两次检测值间差异≥20%（或30%），可确诊急性心肌梗死。经上述步骤，不能排除急性心肌梗死，仍高度怀疑有临床指征，或缺血症状再次发作的患者，可于12-24h重复检测。ACS诊断流程见图1。（二）鉴别诊断由于hs-cTn在稳定性心绞痛患者中也可以检出，hs-cTn动态变化（2个时间点之间的检测值差异≥20%或30%）有助于区别急性和慢性升高，尤其对检测值略高于参考范围上限的患者，能提高诊断准确率。除ACS和稳定性心绞痛，很多疾病可能出现cTn升高，而随着检测敏感度的提高，hs-cTn低水平的升高将更为多见。以胸痛症状就诊、危及生命的主动脉夹层和肺动脉栓塞，都会出现cTn升高，应注意鉴别。急性和慢性心力衰竭时，cTn可升高，而ACS可能是急性心力衰竭或慢性心力衰竭加重的原因，应区别cTn的升高是源自心力衰竭时的心肌损伤还是合并ACS。非ACScTn升高的心原性病因有：急性和重度慢性心力衰竭、高血压危象、快速或缓慢性心律失常、心脏挫伤、心脏消融、起搏、心脏电复律、心内膜活检、心肌炎等疾病；主动脉夹层、主动脉瓣疾病、肥厚型心肌病、心尖球形综合征、肺动脉栓塞和重度肺动脉高压。非ACScTn升高的非心原性病因有：急性或慢性肾功能衰竭、急性神经系统病变（包括卒中或蛛网膜下腔出血）、甲状腺功能减退、浸润性疾病（如淀粉样变性、血色病、结节病、硬皮病）、药物毒性（如阿霉素、5-氟尿嘧啶、曲妥珠单抗、蛇毒）、烧伤＞30%体表面积、横纹肌溶解和严重疾病患者（呼吸衰竭、脓毒症等）。（三）hs-cTn检测的临床应用优势1．明显改善急性心肌梗死的早期诊断：在症状出现的最初几小时，一般很难通过传统cTn检测确定是否为急性心肌梗死，其局限性在于检测敏感度较低，且需延时6～12h，多次采集血样进行测定才能确诊。hs-CTn检测能明显缩短确诊时间，利于急性心肌梗死早期诊断。Reichlin等比较了4种hs-cTn检测试剂盒与传统cTnT方法。4种hs-cTn方法的曲线下面积（AUC）为0.95-0.96，明显高于传统cTnT方法的0.90；对胸痛发作3h内就诊的患者，4种hs-cTn方法的AUC为0.92-0.94，明显高于传统cTnT的0.76。这项研究表明hs-cTn的检测手段显著改善急性心肌梗死的早期诊断水平，尤其对胸痛发作至入院时间短的患者。Giannitsis等对初始cTnT阴性患者，在3和6h内分别再次采集血样，以第99百分位值为临界值，hs-cTnT检测在3h内的敏感度达到100%；hs-cTnT检测值在3h内增高1倍，其阳性预测值达到100%。近年来的临床研究也表明，hs-cTn检测可进一步缩短胸痛患者的诊断过程，2h之内重复检测1次hs-cTn，对诊断和排除ACS的敏感度很高（97.5%-99.7%）。2．改善ACS的早期危险分层与预后评估：近来研究表明，hs-cTn检测不仅对急性心肌梗死的诊断更敏感，而且对ACS早期危险分层和预后评估也很有帮助。Keller等分析比较了hs-cTnI与传统cTnT检测方法，表明hs-cTnI检测值高于正常高限，预示30d时预后不良。该研究结论是hs-cTnI检测改进了急性心肌梗死的危险分层。Mills等报道，应用hs-cTnI能更多识别1年时心肌梗死再发和死亡的ACS风险。Bonaca等发现在4513例非ST段抬高ACS患者中，hs-cTnI超过正常高限者，30d死亡和心肌梗死的危险较hs-eTnI正常者高3倍。Celik等报道ACS患者hs-cTnT检测值高于正常高限预示未来心血管风险增加。Ndrepepa等发现在NSTEMI患者，hs-cTnT与传统检测方法相比，显著降低患者的死亡风险。Lindahl等同样发现hs-cTnT较传统方法能更好地预测新发心血管事件。但应该认识到，hs-cTn水平不是治疗决策的惟一依据，应结合患者整体的临床情况综合判断。在有条件的医疗机构，同时检测高敏C反应蛋白和B型利钠肽（BNP或NT-proBNP），与hs-cTn水平相结合，可能提供更多ACS患者心血管危险分层的信息，但由于缺乏充足的临床医学证据支持，目前这两项检测数据仅供临床医生参考。（四）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）相关的心肌梗死2007年ESC/ACCF/AHA/WHF联合对急性心肌梗死重新定义，其中4a型为PCI相关心肌梗死。PCI中，一方面不可避免地出现球囊扩张导致的