第八章 单隔室

第八章单室模型中国药科大学吴琼珠药物动力学（pharmacokinetics):应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。药物动力学研究方法方法模型化方法非模型化方法(经典)房室模型方法生理模型方法基于统计矩理论的非房室模型方法(第12章)第16章房室/隔室模型Compartmentmodel＊把药物分布速率相似的部分以隔室/容器来表征＊将复杂的机体模拟为隔室/容器的组合＊同一隔室内药物的分布处于动态平衡＊通常药物的消除和隔室间转运为一级过程房室/隔室模型Compartmentmodel单室模型singlecompartmentmodel药物进入机体以后，能迅速向各组织器官分布，以致在体液与各组织器官很快达到动态平衡，整个机体可视为一个隔室。X第一节单室模型静脉注射一、血药浓度X0ivkX,VkXdtdXXkXXs0ksXX0kteXX0X为体内药量，dX/dt为药物消除速度，K为消除速度常数，负号表示药量减少血药浓度与时间关系0lnlnCktC0lg303.2lgCkC或药动学参数的计算1、一级消除速率常数（单位：h-1）从直线斜率可计算K0lnlnCktC0lg303.2lgCkC或t1/2表示药物在体内通过各种途径消除一半所需的时间。消除90%所需半衰期个数02/10lg303.22lgCtkCkt693.02/12/12/1032.310100lg693.0303.2lg303.2ttCCkt2、消除半衰期药物消除某一百分数所需半衰期个数半衰期个数剩余（%）消除（%）半衰期个数剩余（%）消除（%）0100046.2593.751505053.1296.882257561.5698.44312.587.570.7899.223、表观分布容积V：给药剂量与血药浓度间相互关系的一个比例常数从截距求出C0，V=X0/C04、AUC，Areaunderthecurve血药浓度-时间曲线下面积0CdtAUC0000dteCdteCktktkCAUC0kVXAUC04、清除率（CL：Rateofclearance）机体在单位时间内能清除掉相当于多少体积的血液中的药物。由得，kVXAUC0AUCXCL0kVCkXCdtdXCl/Dost公式曲线下面积的近似计算方法(Assessmentofarea)计算经时曲线下面积（AUC）的方法1.模型化方法或与模型无关的方法（如拉格朗日高次插值多项式逼近法等）对整个曲线的形态及其函数构造进行解析。该方法的不足：1）整个曲线的模拟步骤繁重，且精度差；2）可能不能直接进行积分运算，依靠数值积分2.对相邻测定点范围内的局部函数构成进行近似模拟与计算，计算该局部曲线下面积；如把诸面积相加，则为整个曲线下面积。面积元法对数梯形法梯形法计算结果对数梯形法梯形法计算结果Example1t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(ug/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61已知X0=1050mg，求k,t1/2,V,AUC,CL以及12h的血浓。bk303.2aC10lg0lnlnCktCkt693.02/1kVXAUC0kVCL00CXVlogC2.041.901.771.631.361.090.82结果：k(h-1)t1/2(h)V（L）AUC（ug/ml)·hCL(L/h)0.3122.227480.72.184C12=?Example2t(h)1.02.03.04.05.06.08.010.0C(mg/ml)0.280.240.210.180.160.140.10.08已知X0=2g，求k,C0,t1/2,V,AUC,CL以及14h的血浓。a=-0.4954,b=-0.0610(自己计算）二、尿药排泄数据•缺乏灵敏度高的测定方法•血药浓度过低，难以准确测定•血药浓度测定有干扰•不方便多次采血尿样采集——方便、非入侵尿排泄数据•符合条件：•1、大部分药物从尿中排泄•2、药物经肾排泄过程符合一级速度过程X0ivkeX（t),VXuXnrknrnrekkk（一）尿排泄速度与时间的关系（速度法）XkdtdXeukteueXkdtdX0X0ivkeX（t),VXuXnr0lg303.2lgXktkdtdXeu0lg303.2lgXktktXeu中log(∆Xu/∆t)—t中作图，斜率得k、截距得keTimeVolumeofurine(V)Conc(Cu)Amount(Xu)ttcXu/t0-t1V1Cu1Xu1=Cu1×V1t1=t1-0tm1=(t1+0)/2Xu1/t1t1-t2V2Cu2Xu2=Cu2×V2t2=t2-t1tm2=(t2+t1)/2Xu2/t2t2-t3V3Cu3Xu3=Cu3×V3t3=t3-t2tm3=(t3+t2)/2Xu3/t3…………………tn-1-tnVnCunXun=Cun×Vntn=tn-tn-1tm2=(tn+tn-1)/2Xun/tn尿药速率计算示意表t中log(Xu/t)□□□□□□Slope=-k/2.303ke=antilog(y-intercept)/X0knr=k-ke□尿排泄速度与时间的关系（尿药速度法）Example1某病人，60kg，静注2.0mg/kg，收集尿液，数据如下，试求该药的k,t1/2,ke值。t(h)0.250.5124681012Cu（ug/ml）800500400250200405.811.10V(ml)20285010094115200273300（二）尿排泄量与时间的关系（亏量法）(methodofsigma-minus)XkdtdXeu)(0kSSXkXeuXkXSeu)1(0kteuekXkXkXkekXkXekeu00)1(frkkXXeu0X0ivkeX（t),VXuXnrknr已知：肾排泄率：)1(0kteuekXkXkXkekXkXekeu00)1(kteuuekXkXX0kXktkXXeuu0lg303.2)lg(uuuXtkXXlg030.2)lg((ARE):泄量时刻体内原型药物待排tXXuulog(ARE)~t线性回归分析斜率-k/2.303，y-轴截距log(keX0/kel)tlogAREorlog(Xu,∞-Xu)斜率=-k/2.303ke=k×antilog(y-轴截距)/X0km=k-ke时间尿样体积(V)尿样药浓(Cu)累积排泄量待排泄原型药量00ARE0=Xu∞t1V1Cu1Xu1=V1Cu1ARE1=Xu∞-Xu1t2V2Cu2Xu2=Xu1+V2Cu2ARE2=Xu∞-Xu2t3V3Cu3Xu3=Xu2+V3Cu3ARE3=Xu∞-Xu3……………tnVnCunXun=…AREn=Xu∞-Xun∞Xu∞=…0待排泄尿药量的药动学分析示意表(亏量法)尿药排泄速率法与亏量法比较采集样品时间长(7t1/2)不能丢失任何一份尿样排泄速度数据通常要比待排泄尿药量数据要离散可判断消除速度过程斜率=-k/2.303y-轴截距=log(keX0)y-轴截距=log(keX0/k)kteuuekXkXX0中kteueXktX0肾清除率（renalclearance,Clr)CdtdXClur/VkCXkCleerCCldtdXru实际工作中，⊿Xu/⊿t代替dX/dt，对中点时间的C作图可得一直线，斜率就是ClrExample2(分别用速度法和亏量法计算）某单室模型药物100mg给某患者静注后，定时收集尿液，测得尿液排泄累积量Xu如下，试求该药的k,t1/2,ke值。t(h)1236122436486072Xu（mg）4.027.7711.2620.4133.8848.6355.0557.8459.0659.58如V=30L，求该药的Clr以及80小时的累积尿药量。t(h)Xu(mg)⊿tT中⊿Xu⊿Xu/⊿tlg⊿Xu/⊿t14.0210.54.024.020.60427.7711.53.753.750.574311.2612.53.493.490.543620.4134.59.153.050.4841233.886913.472.250.3522448.63121814.751.230.0903655.0512306.420.54-0.2684857.8412422.790.23-0.6386059.0612541.220.10-17259.5812660.520.043-1.36以lg⊿Xu/⊿t～t中作图：斜率计算K和t1/2截距计算：Ke亏量法？t(h)Xu(mg)Lg()14.0255.561.74527.7751.811.714311.2648.321.684620.4139.171.5931233.8825.71.412448.6310.951.0393655.054.530.6564857.842.530.4036059.060.52-0.2847259.580亏量法以Lg()～t作图，斜率计算K和t1/2从直线截距计算Ke第二节单室模型静脉滴注一、血药浓度xkskxxs00kxkdtdx0k0kX,V)(0ksskx)1(0ktekkx)1(0ktekVkC稳态血浓Css在静脉滴注开始时，血浓逐渐上升，后趋于一个恒定的浓度，此时的血浓值称为稳态血浓或坪浓度，Css)1(0ktekVkCkVkCss0输入速度=输出速度ssC1ssC2ssC3达稳态某一分数所需时间，fss静脉滴注给药，达坪浓度以前的任意时间血浓值可用Css的某一分数来表示，即达坪分数，fsskVkekVkCCfktssss00)1(说明：K大，时间长，达到1越快，也说明t1/2越短，达坪浓度越快达稳态某一分数所需时间用nt1/2kVkekVkCCfktssss00)1(ntksseef693.011ssnfe1693.0)1lg(303.2693.0ssfn)1lg(32.3ssfnfsst1/2个数50175287.53903.32954.32996.65说明：任何药物达稳态某一分数所需半衰期个数是一样的Example1某单室模型药物，生物半衰期为5h，静脉滴注达稳态血药浓度的95%，需要多少时间？tkssef1t=21.6htke195.005.0lnktExample2某患者体重50kg，以每分钟20mg的速度静脉滴注普鲁卡因，问稳态浓度是多少？滴注经历10小时的血药浓度是多少？（已知t1/2=3.5h，V=2L/kg)已知k0=1200mg/h，V=100L，t1/2=3.5h)/(6.60)/(6.60100693.05.31200/693.02/100mlugLmgVtkkVkCss)/(23.52)1(6.60)1(105.3693.0mlugeeCCktss)1(0ktekVkC也可用公式直接计算：Example3对某患者静脉滴注单室模型药物利多卡因，已知：t1/2=1.9h，V=100L，若要使稳态血药浓度达到3µg/mL，应取k0值为多少？kVkCss0)/(42.1099.13100693.0693.02/10hmgtVCkVCkssss二、药物动力学参数的求算1、稳态后停滴：上式中t’为停止滴注后起始时间如T静脉恒速滴注时)1(0ktekVkC如经过T后停止滴注)1(0kTekVkC停止滴注时kteCC0'0)1(ktkTeekVkC''0tksskteCekVkC