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中英文日报导航站第四章难治性骨髓增生异常综合征一、难治原因分析（一）病因与发病机制尚未明确尽管自19世纪以来人们对MDS有了越来越深入的认识，但至今对其病因和发病机制仍未完全明了。就病因而言，目前将MDS分为原发性和继发性。其中，仅继发性MDS常有明显的发病诱因，包括某些药物，尤其是烷化剂，如氮芥、卡氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、马法兰、白消安、乙双吗啉、氯霉素等，此外，电离辐射（如放疗）、工业反应剂（如苯，聚氯乙烯）等，均可能诱使细胞发生基因突变而导致MDS的发生。但原发性MDS，即无法找到确切病因者，仍占大多数。有关MDS的发病机制，国内外许多学者近年来对MDS进行了造血干细胞培养、染色体核型分析、免疫表型分析、癌基因及抑癌基因分析等方面研究，已有大量证据表明，MDS与急性白血病类似，是来源于造血干/祖细胞的克隆性疾病，主要累及髓系细胞，使骨髓粒、红及巨核三系细胞产生无效病态造血，有时淋巴细胞亦可受影响。其发生可能与某些原癌基因和抑癌基因的变化有关。尽管人们对该疾病的本质已达成了初步的共识，但在临床、形态学、细胞遗传学和分子生物学等特征上，各个亚型均表现出明显的异质性，其内在机制尚不明确。此外，该病往往可逐渐进展为急性白血病，因而曾经被称为白血病前期，但目前临床发现，多数MDS患者并不向急性白血病进展，而死于骨髓造血衰竭所导致的并发症，人们对其向白血病转化的规律尚不明确。为此，对MDS的确切发病机制还缺乏足够的了解，从而造成诊断与治疗上的一系列困难。（二）早期诊断困难，易误诊骨髓异常增生综合征的临床表现主要为贫血，同时亦可出现发热感染及出血等症状，这些表现并无特殊性，不易与存在贫血、出血或感染表现的其他血液系统疾病鉴别。尽管2000年MDS的WHO最新分类更多地关注于细胞遗传学异常，但目前形态学仍是诊断的基础，并且是协助细胞遗传学判断预后的一个重要工具。然而，即使是形态学专家对所谓“骨髓增生异常”的认识亦存在重复性不佳的问题，同时这些形态学上的增生异常并非MDS所特异的，尤其在某些“低危”疾病或较中英文日报导航站早期病例中，单靠形态学鉴别MDS可能很困难。部分MDS患者的骨髓可有增生低下或伴有骨髓纤维化等，因此MDS常可被误诊为再生障碍性贫血和骨髓纤维化。若见红细胞巨幼样变也易误诊为巨幼红细胞贫血。此外，在正常情况下，有时亦可见到少量异常增生的红细胞、粒细胞或巨核细胞。因此，MDS仍存在一定比例的误诊率，在基层医院中尤为常见。（三）缺乏理想的治疗方法在MDS的治疗中存在着大量难题，包括哪些人该治疗，何时治疗和用何种方案进行治疗。FAB分类系统建立的基础在于血液和骨髓形态学，实际应用中发现，单独原始细胞百分比一项不足以对患者对危险度进行正确评价，从而难以区分患者预后的不同。目前的国际预后计分系统（IPSS），将骨髓原始细胞比例、核型及细胞减少的数量综合考虑，似可更准确地预测生存期和白血病转化的危险度，应有助于识别出可能得益于治疗手段的患者。目前，有关MDS的治疗方案多种多样，但其中只有造血干细胞移植才有根本治愈患者的可能，其它治疗方案多数旨在改善患者的血液学指标并希望能延缓疾病的进展，其有效率一般最多40％左右。由于MDS存在高度异质性，不同亚型甚至不同患者之间的发病机制可能各不相同，很难找到一个适用于所有患者的疗效较佳的标准方案，因此，在MDS治疗方案的选择上亦相对处于较为混乱的状态。细胞遗传学、免疫学和分子技术的进展将进一步增进我们对MDS发病机制的认识，促使人们发现新的预后因素和计分系统以及设计出更适合于患者的生物学特征的治疗。二、临床表现及辅助检查（一）临床表现多数MDS患者起病隐匿，发病缓慢，且无特异性。典型者主要表现为慢性进行性贫血，如面色苍白、乏力、头晕、心悸、动则气促等。因患者常伴有中性粒细胞减少，发热感染症状亦较常见，多为呼吸道及皮肤感染。起病时即存在出血症状者相对较少见，若血小板降低严重则可见皮肤瘀点瘀斑，牙龈或鼻腔粘膜出血。部分患者可有肝、脾或淋巴结肿大，肿大程度一般均不显著。体重减轻较少见，也很少有胸骨压痛，但少数患者可有轻度肋骨疼痛或四肢关节疼痛。少数中英文日报导航站患者可出现自身免疫性疾病的症状，如皮肤脉管炎，单个关节炎，发热等表现，多伴有自身抗体。另有少数病例发生粒细胞肉瘤等髓外病变，最多见于皮肤，此时常预示着有向急性白血病转化的可能。在2000年的WHO最新分型中定义了一种特殊类型的MDS，即5q-综合征。这些患者存在5号染色体长臂缺失（q12-，13q31-33，q12q23以及q23q32），导致某些重要基因如编码细胞因子和激酶、GM-CSF、M-CSF、IL-3、ECGF和c-fms（CSF-1受体）等基因的功能丧失。早在1974年，VandenBerghe等就描述了5q-综合征，与其它亚型的MDS不同，这些患者中女性患者相对更多，女性与男性比为2：1，主要是老年女性。患者一般表现为难治性大细胞性贫血，可见口型红细胞，血小板减少和中性粒细胞减少不常见，部分患者可见血小板增多，25%～50％左右的患者可有脾肿大，约10%的患者可能向急性白血病转化，总体预后较佳。但患者往往依赖输血，并且常由此产生铁负荷过多的并发症。骨髓细胞形态学检查显示，75%的患者呈增生正常或明显增生，可见低分叶或无分叶的巨核细胞，虽然骨髓中可以见到显著的红系、粒系和巨核系的异常造血，但原始细胞比例通常低于5%，无Auer小体存在。（二）辅助检查1．血象90%以上的MDS患者存在贫血，贫血合并血小板减少者约占20％，贫血合并白血病减少者约占5％，单一白细胞或血小板减少者或单核细胞增加者各占5％。50％的患者在确诊时表现为全血细胞减少，而各系血细胞减少的程度不等。红细胞的大小和形态不一，可呈大细胞或正细胞性，可见形态异常，最常见为卵圆形红细胞，另有椭圆形、球形、泪滴状或口形，可有染色过浅或点彩红细胞。此外，将近半数的患者外周血可见有核红细胞。网织红细胞通常正常或下降，偶有增加者。中性粒细胞数量减少，并可见原始及幼稚粒细胞，胞浆着色不均，颗粒减少，可见核浆发育异常，如假性Pelger-Huët异常，另可见核分叶过多或巨大分叶等。单核细胞常增多，胞浆多伪足突起，颗粒可增粗而类似早幼粒细胞，也可有Pelger样畸变，或笔架状或佛手状核。淋巴细胞胞浆嗜碱蓝染，核染色质疏松，胞体较大。血小板形态异常亦较多见，如巨型血小板，血小板内颗粒缺如或增多，血小板功能亦可能异常。有时外周血中尚可见小巨核细胞。中英文日报导航站．骨髓象多数患者骨髓增生为活跃至极度活跃，仅10％左右为增生低下。穿刺不同部位时，原始细胞比例及其形态异常程度可能存在差异．因而往往需要多次、多部位穿刺涂片。MDS的主要细胞形态学的特征即病态造血的存在，各系血细胞均有其相应表现。（1）红细胞系统红系比例过多（60%）或过少（5%），以中幼红以下阶段为主，或有环状铁粒幼细胞增多（≥15%）。除原始红细胞外，各分化阶段的有核红细胞均可见程度不等的巨幼样变，但其巨幼样变的程度较巨幼红细胞性贫血的程度为轻。细胞核数目增多，可有核畸形，如锯齿状、核碎裂、核凹陷及芽状突起等。胞浆染色不均匀，呈多嗜性或点彩状，可见Howell-Jolly小体或Cabot环等。成熟红细胞明显大小不等，可见多种形态异常，如巨大红细胞等。糖原染色（PAS）可阳性。（2）粒细胞系统原始幼稚阶段的粒细胞有不同程度增多，细胞核可分叶过少或不分叶，呈假性Pelger-Huët异常，核浆发育不平衡，核染色质可异常致密集聚成块；早幼粒细胞可类似单核细胞，中幼粒细胞有双核或分叶核，中性粒细胞核可成环状，颗粒过多、过少或无，可分布不均。成熟粒细胞胞浆呈嗜碱性，着色不均，可有空泡。粒细胞碱性磷酸酶活性明显下降，过氧化酶活性降低。（3）巨核细胞系统巨核细胞数量正常或增加，该系病态造血的常见表现为淋巴样小巨核细胞，其胞体呈圆、卯圆或不规则形，核浆比例大，胞浆少，但常有小泡状突起，多呈较强嗜碱性，胞浆内多无颗粒或颗粒减少，可有空泡。另可见单圆核、多圆核、大单圆核或多分叶巨核细胞等。3．骨髓活检通过骨髓活检，对MDS进行病理学诊断的主要依据为未成熟前体细胞异位现象（abnormallocalizationofimmatureprecursors,ALIP）。正常骨髓中的造血细胞分布规律是，巨核细胞和红细胞在骨小梁间区和中央区，围绕中央血窦，巨核细胞散在紧附窦壁，胞浆可伸入血窦内；幼红细胞集聚成团形成小岛。较早期的中英文日报导航站粒细胞在近骨小梁内膜表面，较晚期幼粒细胞渐向髓腔中央移动，一般不会集聚成团。而在MDS患者的骨髓中，幼红细胞岛和巨核系移向骨小梁旁区或表面，而未成熟的粒系前体细胞不在骨小梁旁区而向小梁间中央区移动，并形成细胞团簇，3～5个细胞为集丛，5个细胞为集簇，即所谓ALIP，若一张切片上检测到≥3个集丛或集簇者为ALIP阳性。此现象阳性者向白血病转化的机率高，但ALIP现象并非MDS所特有，也见于巨幼红细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿等疾病，应注意鉴别。此外，MDS患者的骨髓组织常伴有纤维化，多为轻至中度。4．细胞与分子遗传学检查文献报道中MDS染色体异常的发生率各不相同，约为20%～90%不等。最常见的染色体异常包括-5/5q-,-7/7q-,+8,20q-等，但其他任何的染色体异常均有可能发生。染色体异常往往与临床上某些特点及其预后相关，如具有-7改变的患者常易发生感染和向白血病转化，而具有5q-、20q-的患者预后则较佳。但存在复合染色体异常者一般预后不良。有关MDS的基因突变研究得最多的是ras家族，主要是N-ras基因的点突变，其发生率大约20％上下，最多有报道为50％。其突变率随病情进展而逐渐增加，且有该突变者转化为白血病的可能性较无突变者增大，并有研究显示该突变的存在可显著影响患者的生存期。其它研究较多的基因还包括bcl-2、c-myc、c-fms和p53等。5．细胞培养造血祖细胞培养包括混合集落形成单位（CFU-MIX）、粒细胞-巨噬细胞集落形成单位〔CFU-GM〕、红细胞集落形成单位（CFU-E）、红细胞爆式集落形成单位（BFU-E）、巨核细胞集落形成单位（CFU-MK）等。不同亚型的MDS骨髓细胞培养的结果可能不同，多数MDS患者的造血祖细胞集落生长减少或不生长，RA和RAS型者多为集落，集簇生长正常或集落生长减少；RAEB和RAEB-t型多为集簇/集落增加或集落、集簇不生长。6．其它检查如铁蛋白检查可能对MDS的诊断及预后判断有参考价值，另外，MDS患者中英文日报导航站可存在免疫系统异常，如CD4阳性细胞数量减少，NK细胞数量也常下降，免疫球蛋白亦可见异常，并可见自身抗体。三、诊断（一）诊断标准或诊断依据外周血象和骨髓象中的病态造血是MDS的特征性表现。通过数年的实践及1994年全国血细胞学术交流会的再次讨论，目前的诊断标准如下：临床表现：以贫血症状为主，可兼有发热或出血。血象：全血细胞减少，或任一、二系细胞减少，可有巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞等病态造血表现。骨髓象：有三系或两系或任一系血细胞的病态造血。除外其他伴有病态造血的疾病，如慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化、红白血病、原发性血小板增多症、急性非淋巴细胞性白血病（M2b型）、非造血组织肿瘤等；除外其它红细胞系统增生性疾病，如溶血性贫血、巨幼细胞贫血等；除外其它全血细胞减少的疾病，如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。（二）分类1982年