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9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则中国药典2015年版是为制订药品的有效期提供依据。供试品3批，市售包装，在温度25°C士21、相对湿度60%士10%的条件下放置12个月，或在温度30C士2°C、相对湿度65%士5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0个月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6°C土2°C的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度25°C土2°C、相对湿度40%±5%，或30°C士2°C、相对湿度35%士5%的条件进行试验，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。此外，有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。稳定性重点考察项目原料药物及主要剂型的重点考察项目见附表，表中未列人的考察项目及剂型，可根据剂型及品种的特点制订。附表原料药物及制剂稳定性重点考察项目参考表剂型稳定性重点考察项目剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据口服乳剂性状、含量、分层现象、有关物质品种性质选定的考察项目口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度放度气雾剂递送剂量均一性、微粒子剂量、有关物质、每瓶总胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释揿次、喷出总量、喷射速率放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀吸入制剂递送剂量均一性、微细粒子剂量注射剂性状、含量、pH值、可见异物、不溶性微粒、有关物质，应考察无菌喷雾剂每瓶总吸次、每喷喷量、每喷主药含量、递送速率和递送总量、微细粒子剂量栓剂软膏剂性状、含量、融变时限、有关物质性状、均勻性、含量、粒度、有关物质颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度乳裔剂糊剂性状、均勻性、含量、粒度、有关物质、分层现象性状、均匀性、含量、粒度、有关物质贴剂（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力凝胶剂性状、均勻性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂冲洗剂、洗性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分应检查分层现象剂、灌肠剂散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌如为溶液，应考察性状、可见异物、含量、pH值、搽剂、涂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分眼用制剂有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；剂、涂膜剂散性（痕悬型），涂膜剂还应考察成膜性洗眼剂还应考察无菌；眼丸剂应考察粒度与无菌耳用制剂性状、含量、有关物质，耳用散剂、喷雾剂与半固丸剂性状、含量、有关物质、溶散时限体制剂分别按相关剂型要求检査糖浆剂性状、含量、澄淸度、相对密度、有关物质、pH值鼻用制剂性状、pH值、含量、有关物质，鼻用散剂、喷雾1=1服溶液剂性状、含量、澄清度、有关物质剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检査注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体，何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物。9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用的速度和程度，通常用血桨浓度-时间曲线来评估。口服固体制剂的生物利用度数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进人系统循环的相对分数的估计。此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学的线性等其他有用的药动学信息。如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同摩尔剂量下给药后，生物利用度•356中国药典2015年版9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则(速度和程度）落在预定的可接受限度内，则被认为生物等效。设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂具有相似的安全^和有效性。在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。血浆浓度-时间曲线下面积AUC反映暴露的程度，最大血浆浓度cmax，以及达到最大血浆浓度的时间是受到吸收速度影响的参数。本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、实施和评价的相关要求，也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。1.普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价1.1范围本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价的要求。生物等效性是仿制药品申请的基础。建立生物等效性的目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。仿制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。一个活性物质不同的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或有效性方面的性质差异显著。此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式相同。本指导原则的范围仅限于化学药物。对于比较生物药物和参比药品的推荐方法参见关于生物药品的指导原则。虽然生物等效的概念可能被用于中药，但本指导原则给出的基本原则不适用于活性组分没有被明确定义的中药。在不能用药物浓度证明生物等效性的情况下，少数例外可能需要药效动力学或临床终点试验。这种情况可参照治疗领域的专门指南。1.2试验设计试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、药动学性质和组成的比例，因此必须说明相应的理由o特别是可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的生物豁免。设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制剂的影响。标准设计如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验。应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以确保在所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰期。备选设计在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善，可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常长的药物采用平行试验，以及对药动学性质高度变异的药物采用多次给药试验。当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单量试验，并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患者进行多剂量试验。1.3参比药品和受试药品参比药品必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上市授权或特别批准进口，具有全面的资料。申请者应该对参比药品的选择说明理由。对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最初批准的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验)作为参比药品。选择用于生物等效性试验的参比药品应该基于含量分析和溶出度数据，这是申请者的责任。除非另外说明理由，用于受试药品的批号的测得含量不应与使用的参比药品相差5%以上。受试药品试验用的受试药品应具有对将上市药品的代表性，例如，对于全身作用的口服固体制剂：(1)受试药品应来自一个不少于生产规模1/10的批次，或100000单位，两者中选更多的，除非另外说明理由。(2)使用的生产批次应该确实保证产品和过程在工业规模可行。在生产批次规模小于100000单位时，需要整个生产批次的样品供抽样用。(3)对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的特点和说明，如溶出度。(4)为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产批次的产品取样，与生物等效性试验的受试批次的样品比较，并在采用合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外溶出曲线。对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试药品批次的代表性。试验药品的包装应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试药品，在它们被运往试验地点之前或在试验地点进行包装。包装（包括标签）应按照GMP规定进行^应当能够清楚地鉴别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。1.4受试者受试者数目应该根据适当的样本量计算法，确定包括在试验中的受试者数目。在一项生物等效性试验中，可评价的受试者数目不应少于18名。受试者选择应该根据能够检测药品间差异的目标，选择用于生物等效性试验的受试者群体。为了减少与药品间差异无关的变异，试验通常应在健康志愿者进行，除非药物对健康人有安•3579011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则中国药典2015年版全性担忧，使试验存在伦理学问题。健康志愿者体内模型在大多数情况下足以检测制剂的差别，并允许将结果外推到参比药品被批准治疗的群体（老年人、儿童、肾或肝功能受损患者等）。应在试验计划中清楚列出人选和排除标准。受试者不应小于18岁，体重指数一般在19〜26kg/m2。应该通过临床实验室检查、病史和体检，筛査受试者根据药物的治疗类别和安全模式，可能在试验开始之前、过程中和完成后进行特殊的医学检查和预防。受试者可以是任何性别，但应该考虑可能怀孕妇女的风险。受试者最好为非吸烟者，无酗酒和药物滥用史。出于安全性和药动学理由，可以考虑受试者的酶表型或基因型。在平行试验设计中，用药组之间在所有已知可能影响活性物质药动学的因素都应该具有可比性（如年龄、体重、性别、种族、吸烟、快/慢代谢类型）。这是此类试验给出有效结果的基本前提。如果考察的活性物质巳知有副作用，且认为药理学效应或风险对健康志愿者不可接受，则须用患者取代，并在适当的预防和监护下进行。1.S试验的实施标准化应该将检查条件标准化，除受试药品外涉及的其他因素的变异最小。因此，推荐标准化的餐食、液体摄人和运动。应该规定试验日的给药时间。受试者在给药前应禁食至少8小时，除非另外说明理由。由于摄人液体可能影响口服剂型的胃排空，所以受试和参比药品应该用标准体积液体服用(一般为200ml)。推荐除给药前1小时至给药后1小时外，任意饮水，并且给药后至少4小时不进食。给药后用餐在组成和时间上应该标准化，持续足够长时间（如12小时）。在餐后条件下进行试验时，应根据药品说明书的规定进餐。推荐受试者在给药前30分钟开始进餐，在30分钟内进餐完毕。受试者在试验开始前一段适当时间以及试验期间，应该远离可能与血液循环、胃肠道、肝肾功能相互作用的饮食。受试者在试验开始前一段适当时间以及试验期间，不应服用其他药物，包括中草药。在内源性物质的生物等效性试验中，应尽可能控制可能影响内源性基线水平的因素，如严格控制摄人的饮食。采样时间应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度-时间曲线。采样方案应该在预计的附近包括密集的采样点，以可靠地估计暴露峰值。采样方案应该特别计划，避免cmax成为浓度-时间曲线上的第一个点。采样方案也应覆盖血浆浓度-时Ip曲线足够长时间，以可靠地估计暴露程度，为达此目的，％需要AUC(。—)至少覆盖AUCV^)的80%。但对于任何普通剂型的生物等效性试验，无论药物的半衰期多长，采样周期都不必长于72小时。在多剂量试验中，零时样品应该在给药前即刻采样（5分钟之内），整个周期最后一个采样点推荐在标示时间的10分钟之内，以保证准确测得AUC(ho。如果尿样被用作生物采样液体，则正常的采尿时间应覆盖不少于3倍的消除半衰期。与血浆采样的情况相似，尿样采集不必超过72小时。如果要测定排泄速率，则在吸收相的采样间隔需要尽可能短。对于内源性物质，采样方案应该能够对每个受试者在每个周期表征内源性基线。通常从2〜3个给药前样