中药安全性问题及对策探讨

204中药安全性问题及对策探讨中医药学是具有中国特色的生命科学，在我国医药卫生保健事业中占据十分重要的地位。近年来，在人类“回归自然”的潮流中，中药由于疗效独特，毒副作用相对较小，越来越受到人们的青睐，成为全世界关注的热点。全球性“中药热”正在升温，部分中药已经开始进入西方国家主流社会。无论从国内还是从国际环境看，中药产业都保持着前所未有的发展势头。但是伴随着机遇而来的是巨大的挑战，挑战之一就是如何正视中药产业发展进程中的瓶颈问题，即中药的安全性问题。从2000年的“马兜铃酸事件”到2006年的“英国中药事件”，中药安全性问题事件在近年频频发生，这对“安全、有效”的中药带来极大的挑战。加之一些媒体对有关中药安全性问题事件的过度宣传和误导，使得人们对中药安全性的关注达到了前所未有的程度，“世人并不怀疑中药的药效，但怀疑中药的安全性”的观点已制约着中医药向更高的台阶迈进，更难以进入国际市场参与竞争。为此，本文试从目前国内外对中药安全性方面的认识、中药不良反应的表现、中药不良反应发生的机制、试图找出影响中药安全性的因素、探讨提高中药安全性的对策，为解决中药安全性问题提供参考。一.国内外对中药安全性的认识（一）传统中医药学对中药安全性的认识中药安全性不是进入到现代文明社会才出现的问题。在对中药疗效发现和认识的同时，前人对中药的安全性也有了认识。古人评价一个药物的安全性，往往将药物毒性作用决定性的指标。如《淮南子·修务训》云:“神农乃教农播种五谷……尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就，当此之时，一日而遇七十毒”。通过无数次人体的体验，逐步认识了哪些植物对人体有益，有治疗作用；哪些植物对身体有害，有毒副作用，进而有意识地加以应用，这就是早期药物的发现，所以毒性也是人们最早认识的药物性能之一。对于中药安全性的研究，我国传统中医药学历来都很重视，也从来不回避中药不良反应的问题，自古就有“是药三分毒”之说，更有中药应用中的“十八反”和“十九畏”之论述。我国现存本草文献中关于毒性理论的记载，最早见于《神农本草经》:“药有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、热、温、凉四气及有毒无毒”，用有毒无毒来标明药物的属性。并且《神农本草经》将其所载的365味药物，依照有毒无毒、延年益寿及祛邪分为上中下三品，“下品多毒，不可久服”，如大戟、芫花、甘遂、乌头、附子、巴豆、狼毒等列入此类，毒性强烈易致死亡；在具体药物条目下标有毒性文字记载的，最早见于《吴普本草》，比如书中对大黄的记载有“神农、雷公：苦，有毒；扁鹊：苦，无毒”；此后，历代的本草著作在各药物条目下，一般都有“有毒”或“无毒”的记载，或按大毒、有毒、小毒或微毒以标注其毒性的大小，以保证用药安全。如《神农本草经》中下品药物125种，是属于“多毒”不可久服的药物；《名医别录》载录有毒药物131种，《新修本草》载录有毒药物143种，《证类本草》载录有毒药物223种，《本草纲目》载录有毒药物361种，并列有毒草专注。（二）中药安全性的现代认识1．中药安全性国外报道近年来随着中医药走向世界，中医药在国外也有了较多的应用，但随着中医药的应用增多，也逐步发现了一些较严重的不良反应,也越来越引起国际的关注。截至2004年5月，世界卫生组织(WHO)共收到有关中草药的可疑不良反应报告就达11716份。其中比较突出的中药安全性事件主要有：（1）新马禁用黄连事件：新加坡、马来西亚从13世纪已接受中医药，黄连是中医处方最常用的中药，但后来据新加坡药政部门批露，黄连类中药可引起新生儿溶血性疾病，后来发展为含小檗碱的中药如黄柏、黄芩也在被禁之内。（2）日本柴胡事件：柴胡是日本应用最广的汉方药制剂，作为一种天然免疫调节药被民众采用，但在20世纪80年代，在205服用柴胡制剂患者中出现肝炎患者，这事件激发了对汉方药重新评估的议题。（3）比利时中药减肥事件：1990年～1992年间，比利时有1700多人服用同一家诊所开的减肥药“苗条丸”，而且连续服用1～3年，结果有许多人被查出肾脏受到损害，有的人还出现肾衰。研究发现这是“苗条丸”中用了含有马兜铃酸的关木通所致，国外称为“中草药肾病”。1998年后，许多国家下令停止进口、制造和销售已知含有马兜铃酸的原料和成品，70多种中药被列入黑名单，仅2001年我国中药材提取物出口金额就因此下降1/4。2000年6月，美国最权威的临床医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了一篇比利时医学研究者Nortier等人撰写的题目为“泌尿系统癌症与服用中药(广防己)有关”的研究报告。此后，美国各大媒体以“中药可能致癌”为题相继发布了新闻。于是美国食品与药物管理局(FDA)在“至今未收到类似不利事件的报告”的情况下，下令停止一切已知含有和怀疑含有马兜铃酸的原料和成品的进口、制造和销售，并禁止其可能的混淆品种以及部分中成药进口。（4）龙胆泻肝丸事件：早在1964年，国外医学界就发现含马兜铃酸的中药导致肾病，并将其称为“中草药肾病”。2003年2月，包括新华网在内的国内众多媒体发布了“龙胆泻肝丸有可能导致尿毒症”的消息，引起国人的高度关注。3月，国家食品药品监督管理局发文：“决定对含关木通的‘龙胆泻肝丸’严格按处方药管理，在零售药店购买时必须凭医师处方。患者应在医师指导下严格按适应证服用。”同年6月，国家食品药品监督管理局又取消了关木通的药用标准；2004年8月又取消了广防己、青木香的药用标准，并对含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂严格按处方药管理。（5）千柏鼻炎片事件：2004年初，在英国市场销售的中国产“千柏鼻炎片”，由于含有千里光，引起了英国药品和保健品管理机构(MHRA)的注意。MHRA称，千里光属的各类植物均含有不饱和吡咯里西啶类生物碱，会对肝脏造成严重损害，引起人类肝小静脉闭塞症。不饱和吡咯里西啶类生物碱对动物也显现致癌性、诱导有机体突变和生殖毒性。考虑到可能对公众健康造成严重危害，英国各部和MHRA建议制定法令，禁止任何未经当局许可的由千里光属(植物)组成或含有千里光属(植物)的内服药品在英国销售、供应或进口。（6）复方芦荟胶囊事件：2006年8月，英国药物安全机构在艾塞克斯的一个批发商和萨里的一家药店里检测一种名叫“复方芦荟胶囊”的药品时，发现该药物中的汞含量超过英国标准11．7万倍。英国政府随后便下令封杀数种中药，对传统中药的“有害性”调查进入“空前严厉的阶段”。同时，国内也提出了含汞、砷如牛黄解毒丸(片)等中成药的安全性问题。2．我国中药安全性现状分析我国自20世纪初即开始对中药安全性问题进行研究，有关中药不良反应的问题也逐渐引起学术界的重视。近年来，中药不良反应报告数量有明显增多的迹象。据统计，自1915～1994年间110种医药期刊中有关中药中毒和不良反应的报道中，累计病例6061个。按时间划分，20世纪50年代以前仅有26例，60年代147例，70年代398例，80年代2217例，1991～1994年的4年中就有3273例，呈急剧攀升趋势。国家药品不良反应监测中心2003年收到不良反应报告36852份，其中就有10%为中药不良反应。中药不良反应不仅可在使用单味中药时发生，还可发生在复方中药煎剂及中成药等各种剂型中。随着中成药的广泛使用，其已成为中药发生不良反应的主要品种，而中药注射剂又在其中占绝对多数。有人对有关中药引起的392例不良反应病例报告进行分析，发现注射剂有302例，占77.04%；内服中成药有81例，占20.66%；内服中草药7例，占1.79%；外用2例，占0.51%。另有学者对我国1990～1999年间发生的1291例次中药不良反应的文献分析也发现，注射剂有718例次，占55.62%。2006年6月，根据国家药品不良反应监测中心的通报，鱼腥草注射液等7种注射剂在临床应用中可出现过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有引起死亡的病例报告，国家食品药品监督管理局作出决定，暂停使用鱼腥草注射液等7种注射剂；暂停受理和审批鱼腥草注射液等7种注射剂的各类注册申请。206我国每年至少有250万人因药物不良反应而入院治疗，纵观近年来各类医学杂志中有关中药不良反应的报道以雷公藤、乌头、黄药子类制剂所占比例较大，约为30%～40%；其中尤以雷公藤制剂所引发的毒副作用最为多见，主要表现在消化系统、生殖系统、造血系统和皮肤等方面，此外雷公藤制剂还引起过敏反应如固定性药疹、多形性红斑、色素沉着等；乌头类中药多引发心脏毒性反应，因此在应用乌头类中药及其制剂时，对有心血管病史的病人应慎重。此外，藿香正气水也能引起如乌头类的心脏毒性反应，并可引起过敏反应如过敏性紫癜、猩红热样和麻疹样药疹等，严重者可导致过敏性休克，外用会导致肠梗阻。在众多的中草药及其制剂中，天花粉及其制剂、大活络丹、柴胡及柴胡注射液、板兰根注射液、穿心莲和正天丸所产生的不良反应，以过敏性反应为最多，约为80%～90%；如穿琥宁注射液过敏性休克占到了所有注射液不良反应的2.62%，多发生在用药2～40min内；复方丹参注射液可引起恶心、呕吐及消化道出血性溃疡；对于治疗急性上呼吸道感染、肺炎、支气管炎、免疫性疾病等均有较好疗效的鱼腥草注射液可引起过敏性休克，甚至死亡等。二.中药不良反应表现及中药不良反应产生机制（一）中药的不良反应表现无论是国际还是国内法规和学术机构，对于“药品不良反应(adversedrugreactions，ADR)”都有着非常清晰的界定，并有着高度的一致性。我国《ADR报告和监测管理办法》明确指出：药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。如果要借鉴当前ADR定义，对中药ADR下一个定义的话，可以概括为：“中药不良反应，是指合格中药在中医药理论指导下，在使用过程中出现的与用药目的无关或意外的有害反应。”中药常见的不良反应主要有以下几类：1.中药的毒性反应中药的毒性反应是指剂量过大或用药时间过长所引起的机体生理生化机能和结构的病理变化。包括：（1）急性毒性反应大量毒物短时间内进入机体，很快出现中毒症状甚至死亡，称急性毒性。通常是在1次或1个工作日内接触大量毒物而发病。如砒石约在用药后1～2小时出现咽喉烧灼感，剧烈呕吐，继而出现阵发性或持续性腹痛；成人一次服5～10mg士的宁可致中毒，30mg可致死亡；短时间内摄入过量铅丹，可出现为口中有金属味、流涎呕吐、剧痛难忍、但按之痛减，头痛烦躁，严重者还出现肝、脑、肾等的病变；半夏服少量即出现口舌麻木，多则灼痛肿胀、不能发音、流涎、呕吐、全身麻木、呼吸迟缓、痉挛、甚至呼吸中枢麻痹而死亡。常见的斑蝥、藜芦、常山、瓜蒂、全蝎、蜈蚣、洋金花、白果、苦杏仁、附子等都可引起急性毒性反应。（2）慢性毒性反应中药或中成药经长期服用或多次重复用药后所出现的不良反应，称为慢性毒性或长期毒性。如黄花夹竹桃等含有强心苷类中药，长期应用可导致洋地黄样心脏中毒；雷公藤长时间服用，除对肝、肾功能有损害外，对生殖系统也有明显的损伤作用；人参大量长期连续服用可致失眠、抑郁、头痛、心悸、血压升高、体重减轻等，体质壮实者服人参过量可常感闭气、胸闷、腹胀等。2.中药的副作用副作用是指在治疗剂量下所出现的与治疗目的无关的作用。其产生副作用的药理基础是中药作用选择性低、作用范围广，当临床利用其中的一个药理作用时，其他作用就成了副作用。如当归有活血养血润肠之功效，当用其养血活血功效时，润肠则成为副作用，可引起轻泻或使慢性腹泻者症状加重；麻黄止咳平喘治疗哮喘或支气管炎，但是患者用药过程中会出现失眠，这是由其兴奋中枢神经系统的作用；大黄用于治疗热结便秘，泻热通便成为治疗作用，而活血祛瘀所导致的妇女月经过多就成为大黄的副作用。中药的副作用是可随临床用药目的的不同而发生变化。中药的副作用可表现在多个方面，这是由于其成分复杂，药理作用207多样，因此其副作用是存在的，尤其是单味药的应用更为突出，中药通过组方后，副作用可明显减轻或减少。3.中药的过敏反应过敏反应在中药不良反应中发生率最高，由于机体受到中药或中成药成分刺激后（作为抗原或半抗原），体