搜索
从绝望中发掘希望——药物再定位：探索失败药物的新用途李寅博士英国皇家化学会会员科学及解决方案顾问汤森路透2013年1月18日提纲•汤森路透简介•全球研发概览•药物再定位概览–药物再定位定义，优势，现状–药物再定位的方法•案例分析2汤森路透与我国的合作源远流长•路透社是迄今为止在中国历史最为悠久、规模最为庞大的国际新闻机构－－自1868年起就开始对中国进行报道，于1871年在上海建立了首个中国记者站。•漆德卫先生（DavidChip）于1956年被任命为路透社北京分社社长，并成为1949年新中国成立后第一位派驻中国的路透社记者，曾受到周恩来总理亲切接见（左图）。•2007年，漆德卫先生受邀出席了路透集团与新华通讯社合作50周年的隆重纪念活动。汤森路透300cities100countries覆盖全球由专业人士编辑为专业人士服务强大的品牌4Combiningdeepemployeeexpertisetodelivercriticalinformationinthefinancial,legal,taxandaccounting,healthcareandscienceandmediamarkets.汤森路透是全球最大的专业与智能信息的提供商。全球最大的智能信息提供商IDRAC（政策法规）Newport（仿制药）CortellisforCompetitiveIntelligence（立项、选项、商业发展、授权合作）ThomsonReutersIntegrity（早期研发）Genego（系统生物学），Markush（化学专利）汤森路透集团－生命科学事业部基础研究临床前研究I-III期临床报批发布上市仿制药药物发现服务于药物研发周期的不同阶段专利保护过期专利保护期WebofKnowledge（科技文献）ThomsonInnovation(专利信息）汤森路透部分客户－国际大型制药企业及研究单位汤森路透部分客户－国内大型制药企业及研究单位提纲•全球研发概览•药物再定位概览–药物再定位定义，优势，现状–药物再定位的方法•案例分析•汤森路透简介8全球R&D费用，销售收入以及NME产出（2000-2010年）*Thedevelopmenttimedatapointfor2010includesdatafrom2009and2010onlySource:CMRInternational&IMSHealth121.9162.865.6240.4025507510012515017520022525027520002001200220032004200520062007200820092010*Indexedto2000YearR&DexpenditureDevelopmenttimesNMEoutputSales销售额研发投入研发时间新药产出Source:CMR,ThomsonReuters药物研发投入在不同研发阶段所占的比例数据来源:CMRinternational（汤森路透旗下业务）18.90%13.30%4.40%38.20%3.00%22.10%发现阶段化学制造与控制非临床安全临床费用报批相关费用其他费用及行政费用成功率:在研发不同阶段取得一个上市药物所需要的活性物质数量预估数据来源:CMRinternational（汤森路透旗下业务）I期临床II期临床III期临床报批提纲•汤森路透简介•全球研发概览•药物再定位概览–药物再定位定义，优势，现状–药物再定位的方法•案例分析12不良反应－》新的适应症13•Erectiledysfunction;•Pulmonaryarteryhypertension药物再定位的特点与现状14定义：是开发已有化合物新适应症的研发策略（药物再定位的概念指的是开发目前没有上市的、新的、安全的、耐受性好的适应症）1•现有管线的新适应症2•上市药物的新适应症3•搁置药物的适应症4•在发展中市场上市但未在发达国家上市再定位的方向：药物再定位发展迅速•再定位策略是目前大制药企业药物开发策略的重要补充–延长药物的生命周期–产生新专利–挽救失败候选药物的投资•对于非盈利组织有很大吸引力–学术中心–公共实验室–病患保护组织•一些公司将该业务作为主要业务发展–Biovista–MarcoPoloPharmaceuticals–Numedicus15IndicationDiscoveryUnitBayerCommonMechanismsResearchGroupNewOpportunitiesInnovativeMedicinesUnit药物再定位的优势•资源多，操作空间大–在研，上市的新药；–搁置的药物：据估计总共有2000多个失败的药物可以用作再定位•并且每年以150-200个药物的速度增长16BUT…RepositioneddrugsarelowrisknotNOriskReference:AshburnandThor:NatureReviewsDrugDiscoveryAugust2004page673药物的再定位的优势已经停滞的在研药物研发线的最大化产品线最大化公司研发线及产品线公司研发线及产品线A公司:没有再定位项目B公司:积极运用再定位功能*Circleindicatesrelativepipelinesize药物的再定位对于公司发展战略上的帮助药物再定位被证明是一种成功的策略19•西地那非•沙利度胺，1950-1960年上市在欧洲及加拿大上市，作为对于孕期反应的止痛剂或镇静剂；•该药最终被证明造成胎儿的畸形；•被重新应用于麻风病及癌症；•1992年，Celgene获得该产品授权，并于1998年将该药THALOMID针对痲疯结节性红斑运作上市，于2006年针对骨髓癌上市；•沙利度胺，还有其他很多适应症在研，如抗炎等；•年销售额达3-5亿美元；已成功再定位的药物通用名商品名原适应症新适应症西地那非Viagra（伟哥）Revatio咽峡炎勃起功能障碍肺动脉高压吉西他滨Gemzar抗逆转录病毒药抗癌药非那雄胺Proscar前列腺癌脱发雷洛昔芬Evista节育骨质疏松米诺地尔Rograine高血压脱发药物再定位被证明是一种成功的策略，在广泛的领域中应用DrugInnovatorMechanismOriginalIndicationRepurposedIndicationGemcitabineEliLillyInhibitionofDNAsynthesisAntiviralAnticancerRaloxifeneEliLillyEstrogenagonist/antagonistBreastcancerOsteoporosisBuproprionGSKNorepinephrine–dopaminereuptakeinhibitorDepressionSmokingcessationDapoxetineEliLillySelectiveserotoninreuptakeinhibitorSSRIAnalgesiaPrematureejaculationFluoxetineEliLillySSRIDepressionPremenstrualdysphoriaHydroxychloroquineSanofiLysosomalalkalinization;TLRinhibitorAntiparasiticAntiarthriticDoxepinBoehringerMannheim(Roche)Serotonin–norepinephrinereuptakeinhibitor(SNRI)AntidepressantAntipruriticBimatoprostAllerganProstaglandinanalogGlaucomaEyelashgrowth20面临的问题多多。。。•“钱途”的光明，难掩道路的曲折！科学基础法规专利基础市场基础中国特色药物再定位的方式22药物再定位的方法23有哪些新治疗领域可以被用于现有分子或靶点？对于疾病A，有哪些药物或靶点可以再定位?OROR方向:已知药物及其靶点的再定位方向:从基因组领域出发的再定位OR方向:基于知识库的再定位方向：基于组学数据的再定位Rask-Andersen,etal2011Dudley,etal2011ZhichaoLiu,etal2012药病由不同的起点引出药物再定位的不同方法24•药物中心–基于结构相似度的方法，寻找新适应症，增加药物价值；•靶点中心–使用信号通路分析及蛋白结构，分析一类药物所调节的靶点及通路，发掘新的治疗领域；•疾病中心–采用的是与疾病相关的试验数据（如从患者采集的组学数据）或相关知识（如从其副作用获知）。从药物再定位的方法进行分类25Knowledge-basedmethodsNetwork-basedmethodsMethodsbasedondiseasesimilarity方法没有优劣，只能反映一个方面的特性唯一可行的方式：所有可行的方式，协同研究26©2010ThomsonReuters.KNOWLEDGE-BASED以数据库、整合信息为基础的方法从信息知识层面出发的五种方法27方法1:方法2:方法3:方法4:方法5:DiseasebiomarkersNetworkexpansionNormalpathwaymapsDiseasepathwaymapsLinearpathwaysMyshkinetal,submitted方法1:从疾病生物标记物着手28是哪一种疾病的生物标记物?药物靶点预测新适应症Myshkinetal,submitted方法2:从网络延展出发进行再定位29该标记物属于何种疾病？药物靶点预测疾病哪一个是直接相互作用节点?Myshkinetal,submitted方法3:从线性信号通路出发30药物靶点预测疾病A疾病A的线性信号传导通路如果靶点B也存在于疾病A的信号通路中Myshkinetal,submitted方法4:通过正常生理信号通路网络图31药物靶点预测疾病A与疾病A相关的网络图如果靶点在该网络图中出现Myshkinetal,submitted方法5:通过疾病的网络通路图32药物靶点预测疾病A疾病A的网路通路图如果靶点存在于疾病网络通路途中Myshkinetal,submitted正常网络通路33疾病网络34WNTsignalinginHepatocellularCarcinoma再定位的信号通路方法分析35编号DescriptionToolsInformationused方法1ViadiseasebiomarkersEnrichmentanalysisbydiseaseontologies1)DiseasebiomarkersofMetaBase2)DruginformationofIntegrity方法2VianetworkexpansionNetworkbuilding,enrichmentanalysisbydiseaseontologies1)ProteininteractionsofMetaBase2)DiseasebiomarkersofMetaBase,3)DruginformationofIntegrity方法3VianormalpathwaymapsConditionalsearchofpathwayanalysisdatabases,drugtargetvisualizationsonmaps1)NormalpathwaymapsofMetaBase2)DruginformationofIntegrity方法4Viadisease-specificpathwaymapsEnrichmentanalysisbydiseasespecificpathwaymaps1)DiseasepathwaymapsofMetaBase2)DruginformationofIntegrity方法5VialinearpathwaysQueriestopathwaydatabases1)Linearpathwaysof