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COPD急性加重：抗生素与糖皮质激素治疗方案选择2015-02-2716:39来源：丁香园作者：达达kayla字体大小-|+抗生素和全身糖皮质激素治疗是治疗重症COPD急性加重（AECOPD）的重要环节。来自美国科罗拉多大学Anschutz医学院的Kiser和Vandivier两位学者撰写了一篇综述，总结回顾了近期抗生素和激素治疗AECOPD的最新证据，并评估了不同类型抗生素和糖皮质激素剂量对患者预后的影响，文章发表在近期出版的CurrOpinPulmMed杂志上。现世界上6500万的人口患有中重度慢性阻塞性肺疾病（COPD），每年因此死亡的人数超过300万人。COPD引起的死亡率在不断增加，据世界卫生组织估计，到2030年，COPD会成为第三大死亡病因。仅在美国，COPD患者人数就高达2400万，每年治疗的费用达到500亿美元。AECOPD定义为一次表现为呼吸道症状加重，超过每日变异程度，需要更改治疗药物的急性发作。因AECOPD会引起肺功能的改变，并需要数周才能恢复到发作前状态，降低患者生活质量，最终加速肺功能的下降，AECOPD在COPD的众多不良事件中最为严重。重症AECOPD表现为伴有需要住院治疗的呼吸衰竭合并低氧血症，每年美国因AECOPD入院的患者达到71.5万人次，需要机械通气的AECOPD患者入院死亡率约为15%-30%。因此，通过治疗干预来改善AECOPD患者的预后很有必要。除氧疗、短效支气管舒张剂外，全身糖皮质激素和抗生素治疗外也是住院治疗的COPD患者的重要的治疗药物。本文会重点阐述抗生素类型和糖皮质激素剂量的选择，及其对患者临床转归的影响。抗生素治疗约80%的AECOPD事件是由包括细菌、病毒和真菌在内的微生物感染引起的，其中细菌感染引起的AECOPD比例超过半数。因此，抗菌治疗被推荐用于呼吸困难伴痰量增多或咳脓痰的患者。引起AECOPD的常见病原体包括肺炎球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和非典型病原菌。但是有特定危险因素的患者和多次严重急性加重的患者更多的是耐药菌感染，如铜绿假单胞菌和肠杆菌属。抗生素治疗能够有效减少细菌数量，降低发生肺炎的风险。此外，抗生素治疗还能通过清除气道细菌来减轻气道炎症从而缓解急性加重。抗生素的选择对治疗失败的影响因疾病的严重程度而异，其获益的程度随着AECOPD的严重程度的增加而增加。与轻中度AECOPD患者相比，需要住院治疗的重症AECOPD患者（相对危险度RR=0.77）和需要入住ICU治疗的AECOPD患者（RR=0.19）似乎更能从早期的抗生素治疗中获益。最常用于治疗AECOPD的抗生素是大环内酯类、喹诺酮类和β-内酰胺类（如氨苄西林-克拉维酸或三代头孢）。这些抗生素的主要区别为，除抗菌活性外，其对感染病原体的抗微生物活性，及其潜在的有益的多效性和免疫调节作用。大环内酯类抗生素除了具有抗菌活性外，还具有抗炎和免疫调节作用。此外，大环内酯类抗生素还能通过改善组蛋白脱乙酰酶2（HDAC-2）的聚集来增强糖皮质激素的疗效，从而使得糖皮质激素发挥抑制COPD患者炎症基因表达的作用。与大环内酯类药物相比，呼吸喹诺酮类药物抗菌谱更广，能够覆盖更多的耐药菌。β-内酰胺类抗生素，尤其是三代头孢，对大环内酯类肺炎球菌的抗菌活性更强，但却对非典型病原体无抗菌活性。AECOPD治疗中抗生素的选择很复杂，需要考虑的因素众多。最起码得考虑到患者既往抗生素使用情况、患者的危险因素（如年龄、居住类型、合并症、气流受限的严重程度、急性加重的频率），AECOPD的严重程度，以及该地区的微生物分布情况。不同抗生素的临床疗效和微生物学效应有助于指导治疗。近期有关重症AECOPD的大型观察性队列研究均着眼于比较大环内酯类喹诺酮类和头孢类药物的疗效。在一项纳入了19608例住院治疗的AECOPD患者的研究中，受试者随机接受大环内酯类或喹诺酮类药物治疗，研究发现，与喹诺酮类相比，大环内酯类治疗失败率更低（6.8%vs8%），患者迟发机械通气比例和抗生素引起的腹泻比例更低。最近的一项观察性研究评估了53900例受试者单用喹诺酮类治疗与大环内酯类单用或联用头孢类抗生素的疗效。研究发现，这些抗生素均不会影响患者的入院死亡率，但接受喹诺酮类药物治疗的患者的30天内的再入院率更高，接受大环内酯类药物治疗的患者的住院时间更短，费用更少，腹泻的比例更低，因梭状芽孢杆菌感染再次入院的比例更低。现有的重症AECOPD相关研究尚不能确切指出大环内酯类、氟喹诺酮类，或B-内酰胺类抗生素治疗孰优孰劣。因此这三种抗生素在重症AECOPD患者中的应用合情合理。抗生素经验性治疗的选择依然需要基于耐药类型和患者的临床特征。尽管尚无证据能够明确指出哪种抗生素是最优选择，不良反应最少、降低梭状芽胞杆菌感染风险和30天内再入院率，使得大环内酯类药物治疗成为了未长期受阿奇霉素治疗和无耐大环内酯类药物病原菌感染风险的AECOPD患者的治疗选择。对于单用阿奇霉素治疗无效的AECOPD患者应采用抗肺炎球菌活性强的β-内酰胺类药物治疗。考虑到大量病原菌对氟喹诺酮类药物耐药，尽管氟喹诺酮类药物同样有效，也应该慎用此类药物。建议对β-内酰胺类药物过敏或大环内酯类或B-内酰胺类药物有耐药风险的患者采用氟喹诺酮类药物治疗。许多COPD患者存在病原菌定植，从而导致慢性支气管感染，从这一点看，应用抗生素来预防AECOPD似乎可行。细菌定植的存在与气道炎症相关，且大环内酯类药物治疗能够有效减少中性粒细胞性支气管炎的发生。阿奇霉素250mg/天能够有效预防AECOPD，可使急性加重的发生率减少为0.4次/病人年。阿奇霉素在预防需要抗生素和激素治疗的重症AECOPD方面，效果显著。此外，老年患者和GOLD指南中分级较低的患者更能从此治疗中获益，但吸烟会降低阿奇霉素治疗的疗效。阿奇霉素250mg/天使用时间过长的主要副作用为可逆性的耳毒性和QTc延长。考虑到其他种类的抗生素在AECOPD方面证据缺乏，阿奇霉素是能够达到治疗标准的治疗药物。但是，阿奇霉素的应用仍存在不小争议。考虑到阿奇霉素的药代动力学，其在肺部的浓度较高，在组织中半衰期较长。有学者认为阿奇霉素（250mg，每周3次）能够有效预防急性加重，减少不良反应的发生风险。尽管理论上可行，每周3次阿奇霉素治疗有效的证据较少，并且这一方法与每日应用阿奇霉素的疗效差别也尚不清楚。因此，每周3次可作为不能耐受每日疗法的COPD患者的替代治疗。此外，阿奇霉素预防疗法治疗12个月以后的疗效尚不清楚。患者起码得在治疗的第12个月的月末接受评估，从而明确治疗是否有效和是否出现耐大环内酯类细菌，从而确定长期的预防治疗是否能使患者获益。全身糖皮质激素治疗全身糖皮质激素是重症AECOPD治疗的关键。近期一项评估了9项研究（n=917）的meta分析研究证实，与安慰剂相比，糖皮质激素治疗可使治疗失败率降低50%以上，并且为其中9例患者为了防止治疗失败而必须采用糖皮质激素治疗。有研究发现，采用糖皮质激素治疗的住院患者留院时间更短，但糖皮质激素治疗并不能降低30天内的死亡率。糖皮质激素治疗也存在一定风险，每6例治疗患者中，就有1例会出现不良事件。用于治疗AECOPD的糖皮质激素有泼尼松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙。上述三种糖皮质激素是AECOPD相关研究的主流药物，并且与其他糖皮质激素相比（如氢化可的松），具有更少的盐皮质激素效应。多项临床研究评估了糖皮质激素在重症AECOPD中的疗效。但是，由于各研究中糖皮质激素的剂量并不一致，因此，在治疗重症AECOPD时，最佳剂量的选择、给药途径和治疗时长等方面还存在较多争议。对能耐受口服给药的患者而言，口服给药与静脉给药的治疗失败率、复发率和死亡率相近。考虑到需要住院或ICU治疗的AECOPD患者病情较重，多数医生均会首先选择静脉给药，随后改为口服用药序贯治疗。重症AECOPD患者的糖皮质激素初始用药剂量从泼尼松40mg/天到甲基泼尼松龙500mg/天（125mg每6小时）。一项针对入住ICU的AECOPD患者的研究证实，静脉给药的初始剂量基本一致，2/3的患者每天接受的甲级泼尼松龙剂量超过240mg。大剂量的甲基泼尼松龙治疗需根据急性加重的严重程度、激素治疗合并症和死亡率来调整剂量。此类患者的糖皮质激素抵抗和临床疗效的下降需要引起我们的关注。尽管糖皮质激素的剂量范围较广，2008年以后的研究仍然对大剂量治疗的必要性提出了质疑，大多数的临床研究结果之间差异并不大。一项纳入了12项研究共纳入了1172例AECOPD患者的meta分析发现，糖皮质激素初始剂量为泼尼松80mg/天或更高的等效剂量并不能使患者临床获益。对多数需要通气支持的重症患者而言，甲基泼尼松龙初始剂量为0.5mg/kg，每6小时用药1次即足以改善患者的临床预后，即减少住院天数，减少通气时长以及降低无创通气失败率。除了疗效终点外，AECOPD患者接受全身糖皮质激素治疗可能会出现严重的不良反应，这些不良反应与用药剂量和用药时间相关。主要的不良反应为高血糖症，其他可能的不良反应为骨骼肌无力或肌肉病变，对神经方面的影响（如焦虑、谵妄）、感染、高血压和胃肠道出血。糖皮质激素的作用机制使得其使AECOPD患者在最小的不良反应情况下得到最大获益成为一个难题。其抑制炎症基因和激活非靶向基因相脱离，使其用量增加时，临床获益不增加而不良反应却放大。近期一项研究评估了大剂量糖皮质激素和低剂量糖皮质激素治疗重症AECOPD的疗效后，发现患者在接受超过240mg/天的甲基泼尼松龙的剂量治疗时，需要胰岛素治疗的高血糖症的发生率的增加与侵袭性真菌感染的发生率升高相关。与之类似的是，一项开放标签、安慰剂对照、前瞻性的、针对需要通气支持的AECOPD患者的研究强调需要开始胰岛素治疗或需要调整胰岛素用量的高糖血症风险增加，同时该研究还对应用糖皮质激素是否利大于弊提出了质疑。考虑到疗效和安全性，现有的研究认为，全身糖皮质激素用量在40-80mg/天能够使大多数重症AECOPD患者的病情得到控制。即使需要机械通气的患者，也并不推荐超过2mg/kg/天的用药剂量。一项Meta分析评估了7天或更短疗程与超过7天疗程激素治疗的疗效，研究发现，二者的治疗失败率并无差别。评估了泼尼松40mg/天治疗5天和14天疗效的REDUCE研究证实，短疗程激素治疗的疗效并不逊于长疗程治疗。二者在死亡时间、再次急性加重或肺功能恢复方面并无差异。接受5天糖皮质激素治疗的患者住院天数更短。这一结果清楚表明，AECOPD期间，超过5-7天的全身糖皮质激素治疗并不能使患者额外获益。结论综上，抗生素是痰量增多或咳脓痰的重症AECOPD的重要治疗药物，抗生素的应用可降低治疗失败率。大环内酯类，氟喹诺酮类和β-内酰胺类药物均为合理的用药方案，若需选择其他类型的抗生素，则必须参考患者的临床特征和当地的耐药情况。大环内酯类可作为AECOPD的预防措施。与其他抗生素相比，大环内酯类药物治疗AECOPD能够降低合并症的发生率、再入院率和不良事件发生率，但这一结论仍需要更多的前瞻性研究来支持。大剂量的糖皮质激素治疗重症AECOPD疗效并不优于低剂量糖皮质激素治疗。此外，更长的疗程的全身激素治疗并不能改善临床转归。基于现有证据，全身应用糖皮质激素40-80mg/天（泼尼松等效剂量）治疗5-7天，可以使大多数的重症AECOPD患者的病情得到有效控制。