药物治疗的基本过程

第三章药物治疗的基本过程学习要求•掌握：治疗药物选择的原则、处方的一般规则和和注意事项、向患者提供用药指导的基本内容。•熟悉：给药方案设计与调整的基本方法。•了解：处方的基本结构和类型、药物治疗的程序、患者不依从性的主要类型、常见原因及后果。第一节概述第一步：明确诊断作出正确的诊断是开始正确治疗的决定性步骤。有时对于诊断依据不充分的初步诊断，治疗也是必需的。在诊断不明的情况下盲目对症治疗，有时会造成严重后果，如急腹症。第二步：确定治疗目标治疗目标越明确，治疗方案越简单，选择药物就越容易。治疗目标分为近期目标和远期目标。治疗目标的确定也是医患双方对治疗结果的期望和对最终治疗结果的评估标准。若患者对治疗结果的期待与医务人员确定的治疗目标不同，则患者对医务人员产生不信任，从而影响患者对治疗的依从性。第三步：选择治疗方案针对一个治疗目标往往有多种治疗方案和多种治疗药物。需要综合考虑疾病、患者及药物的药理学特征。确定治疗方案是原则：安全、有效、经济、方便。确定给药方案还应考虑药物的药动学，如果该患者的消除器官功能↓，则需对“平均”给药方案进行适当调整。第四步：开始治疗开具处方（书写清楚、格式规范）。向患者提供必要的信息和用药指导：药物的疗效、药物不良反应药物用法、告诫患者复诊情况、确认沟通效果。第五步：监测、评估和干预在治疗过程中，要监测疗效指标和毒性反应，以评估治疗效果，进行适度干预，决定继续、调整或终止治疗。对于一个具体患者，“首选”药物和“标准”方案并不一定产生最佳治疗效果。目前优化药物治疗最实用的方法仍然是治疗→监测→治疗的反复尝试。对治疗的监测方式有两种：被动监测监测者患者本人监测内容向患者解释出现治疗效果的表现,或出现不良反应时应做什么。主动监测医生根据疾病类型、疗程、处方药量确定复诊时间，进行必要项目的监测。通过监测明确两个基本问题：治疗是否达到预期效果？不良反应是否影响药物治疗？治疗有效：用药方案完成，疾病痊愈→停止治疗疾病未愈或为慢性，治疗有效且无不良反应或不良反应不影响治疗→继续治疗出现严重不良反应→应检查用药方案、用药指导及患者依从性。A型不良反应需减量或换药；B型往往需要更换药物。治疗无效：若治疗无效（不论有无不良反应），应重新检查上述五个步骤及患者依从性，找出治疗失败的原因，提出相应解决方法。若仍不能确定治疗失败的原因，则应停药。切记：不是所有药物都能立刻停药，有些药物突停会引起反跳或撤药综合征。如：第二节药物治疗方案的制订一、治疗药物的选择二、根据药动学参数设计给药方案三、给药方案的制定四、治疗药物监测五、给药方案的调整NEXT一、治疗药物的选择开始选药时，应着眼于各类药物而不是个别药物。多数情况下，针对同一个治疗目标仅有2-4类药物有效。选药原则：安全、有效、经济、方便。有效性原则有效性（efficacy）：选药的首要标准。•药物必须达到最低有效浓度。•许多因素影响患者对药物的反应：年龄药物代谢器官(肝、肾)的疾病合用其它药物或食物对药物的耐受性影响药物代谢的基因药物本身的毒副作用安全性原则安全性（safety）：药物治疗的前提。“药品安全”是一相对的概念，任何药品的使用都可能存在风险上市前药品评价存在局限性药品在大范围人群实际应用时，可能发现特异质人群的高风险以及许多未知的、不确定因素带来的影响。上市前研究局限性BECDA病例少（Toofew）研究时间短（Tooshort）试验对象年龄范围窄（Toomedium-aged）用药条件控制较严（Toohomogeneous）目的单纯（Toorestricted）药品安全性21位演员中18人因药致聋听力残疾60-80%系药源性伤害不合理使用药物导致耳聋的儿童每年增加3万人Chp21959-1961年，欧、日等国使用沙度利胺(反应停)治疗妊娠反应,导致海豹样畸胎10000多例，死亡5000多人药物史上最悲惨的药源性灾害—沙利度胺灾难(thalidomidedisaster)18在我国：•马路杀手(以公路交通事故为主)每年“杀害”10万人，•瓦斯杀手(以煤矿矿难为主)每年“杀害”1万人左右，•每年因药物不良反应住院的病人达250万，•住院病人中，每年约有19.2万人死于药物不良反应，•药源性疾病的死亡人数竟是主要传染病死亡人数的10倍。药源性事件2006年亮菌甲素注射剂——齐二药事件2006年鱼醒草素(钠)注射液事件-过敏性休克2006年克林霉素磷酸酯注射液——欣弗事件2007年广东佰易静注人免疫球蛋白——佰易事件2007年培高利特(协良行)撤市事件-心脏瓣膜损害2007年替加色罗(泽马可)撤市事件-心血管ADE2007年含钆造影剂的安全性问题-肾源性系统纤维化2007年注射用甲氨蝶呤——华联事件2007年美国14种小儿感冒止咳药撤市-伪麻黄碱、抗组胺药致死2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件-过敏性休克2008年刺五加事件2008年免疫球蛋白注射剂——博雅事件2009年哈药集团“双黄连”致死事件-联合用药安全性原则绝对安全不可能，也不符合科学原理，应权衡利弊。理想的药物治疗应有最佳的效益/风险比（benefit/riskratio），许多新药的治疗风险较高；评价见表3-1。不同的药物治疗患者获益不同，对风险的可接受程度也不一样。如：考虑药物安全性主要着眼于禁忌症和药物相互作用，尤其特殊人群。新药上市范围许多人口众多的发达国家只有少数国家上市如美国、德国等上市时间上市多年新近上市特殊人群应用研究情况有充分的安全性研究未进行特殊人群研究药物治疗委员会批准情况所有成员同意微弱多数通过药理作用机制明确，作用单一机制不明，作用广泛治疗人群范围逾亿人口有限人群临床研究证据强度有多中心随机双盲对照仅有零星、非对照研临床研究，资料丰富究，资料散在替代治疗方案无多同时接受新药数量少多给药途径口服注射给药方案简单复杂治疗成本低廉高昂产品友好程度说明书通俗易懂、详尽说明书晦涩难懂、简略风险因素风险低风险高评价新药治疗风险的常见因素经济性原则经济性（economy）：以消耗最低的药物成本，实现最佳的治疗效果。药物治疗的经济性的意义：控制药物需求的不合理增长，改变盲目追求新药、高价药的现象；控制有限药物资源的不合理配置，如有些地区或群体存在资源浪费，而有些地区或群体却存在资源紧缺，尤其是那些因经济原因不能得到应有药物治疗的情况；控制被经济利益驱动的不合理过度药物治疗，如一方面个别医院和医生喜欢用进口药或高价药，另一方面某些疗效明确的基本药物或称“老药”因价格低廉，企业停止生产供应。药物经济学药物经济学(Pharmacoeconomics)：是研究如何利用有限的药物资源实现健康水平最大限度的改善和提高的科学。应用现代经济学的研究手段，结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科研究成果，分析不同药物治疗方案、不同医疗或社会服务项目的成本一效益比，评价其经济学价值的差别，通过对药物治疗的成本和结果两方面进行鉴别、测量和比较，确定经济的药物治疗方案。举例社区获得性肺炎是儿童比较常见的多发病,合理选择抗菌药物是治疗的关键。本文对86例轻中度儿童社区获得性肺炎分别用头孢唑肟钠和头孢呋辛钠治疗,并进行药物经济学成本-效果分析,旨在保证临床疗效的前提下,降低药物治疗成本,促进合理用药。结果两方案总治愈率均在95%以上,临床疗效相近,而头孢呋辛钠方案的成本明显低于头孢唑肟钠治疗方案,同时前者成本-效果比也低于后者,说明头孢呋辛钠用于治疗小儿轻中度社区获得性肺炎,在保证疗效的同时,显著降低了总的医疗费用。经敏感度分析（药品价格下降15%,治疗费、护理费各增加10%,化验费、检查费各增加5%），以上结果并没有改变,说明分析结果可靠。头孢呋辛钠治疗儿童肺炎比头孢唑肟钠经济方便性原则方便性（convenience）:在保证治疗效果的前提下，药物的剂型和给药方案应尽量方便，否则会降低患者的依从性。如缓释制剂、透皮制剂、吸入给药(3岁以下小儿不适宜)。举例：心绞痛患者的药物治疗方案制定患者，男，50岁。近一个月以来常常在一定体力活动和情绪激动时发生心前区闷痛，休息后很快缓解，心电图检查提示心肌缺血；血脂检查：总胆固醇(TC)5.78mmol/L（正常低于5.20mmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL--C)4.02mmol/L（正常低于3.12mmol/L）。无其他疾病史，其他检查无异常。诊断为稳定性心绞痛、高脂血症。请为该患者制定快速终止心绞痛的发作的药物治疗方案。举例：心绞痛患者的药物治疗方案制定第一步：明确诊断—稳定型心绞痛第二步：确定治疗目标—尽快终止心绞痛发作第三步：确定治疗方案（1）选药首先选择药物类别：抗心绞痛药有三类（硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂），根据药效学、药动学特点和选药原则选药。抗心绞痛药药效学比较药物类别低前负荷降低后负荷降低收缩力减慢心率硝酸酯++++--β受体阻滞剂+++++++钙拮抗剂+++++++抗心绞痛药快速起效剂型比较快速起效剂型有效性安全性经济性方便性硝酸酯（舌下含片）+±+++β受体阻滞剂（注射剂）+±--钙拮抗剂（注射剂）+±--举例：心绞痛患者的药物治疗方案制定第三步：确定治疗方案（1）选药：硝酸酯（舌下含片）（2）制定给药方案采用标准剂量方案：0.3mg/次，发作时含服。处方及用药指导：疼痛一旦消失即取出口中药片；若疼痛不能缓解，可在5-10min后含服第2片药；若用第2片药后仍然疼痛不止，应者立即就诊。针对特定的适应症和治疗目的，每位治疗者在实践中逐渐总结出自己惯用“个人处方集”。据调查，大多数医生常规处方用药通常仅有40-60种。二、根据药动学参数设计给药方案根据半衰期设计给药方案根据平均稳态血药浓度设计给药方案根据稳态血药浓度范围制订给药方案根据稳态最大浓度或最小浓度设计给药方案血管外途径给药方案设计1、根据半衰期设计给药方案（1）t1/2＜30min的药物：治疗指数小——一般静滴给药，如肝素治疗指数大——可分次给药，但给药间隔越大则维持量越大。如青霉素（2）t1/2在30min—8h的药物:治疗指数大——给药间隔≥1-3个t1/2治疗指数小——给药间隔≤1个t1/2，或静滴（3）t1/2在8h—24h的药物:每个t1/2给药1次，初始负荷量可立即达到Css（4）t1/2在＞24h的药物:每天给药1次，初始负荷量可立即达到Css2、根据平均稳态血药浓度设计给药方案D=Css·CL·τ/F(注:CL=Vd·k)τ=AUC/Css3、根据稳态血药浓度范围制订给药方案τmax=ln[(Css)max/(Css)min]/k（注:t1/2=0.693/k）=1.44·t1/2·ln[(Css)max/(Css)min]Dmax=Vd·[(Css)max-(Css)min]=1.44·t1/2·CL·[(Css)max-(Css)min]给药速率D/τ=Dmax/τmax4、根据(Css)max或(Css)min设计给药方案Dmax=Vd·(Css)min=1.44·t1/2·CL·(Css)min或:Dmax=Vd·1/2(Css)max=1.44·t1/2·CL·1/2(Css)max给药速率D/τ=Dmax/t1/25、血管外途径给药方案设计与静注相似，可根据Css范围、Css和(Css)max、(Css)min设计，但应考虑F和tmax，计算公式应进行调整。三、给药方案的制定标准剂量方案（standarddosageschedule）：药物手册和药品说明书所推荐，反映和针对一般患者的群体平均状态，属于群体模式化方案。当不能完全确定患者的个体化因素时，采用标准剂量方案进行初治，效果最好。制订给药方案的一般策略举例：氨茶碱静脉给药初始方案的制定群体参数：期望的氨茶碱血药浓度为10-20mg/L，Vd=0.48L/kg，CL=0.04L/(h·kg)，碱基调整系数S=0.82（茶碱/氨茶碱），茶碱清除率影响因素：吸烟1.6（诱导CY