纤维化形成的促进作用而抑制纤维化的发展

纤维化形成的促进作用而抑制纤维化的发展。［参考文献］［１］　ＦＯＲＧＩＯＮＥＭＡ，ＣＡＰＡ，ＬＩＡＯＲ，ｅｔａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｃｅｌｌｕｌａｒｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｔｈｅｍｏｕｓｅ：ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｖａｓｃｕｌａｒａｎｄｃａｒｄｉａｃｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０６（９）：１１５４．［２］　ＡＮＴＯＮＩＡＤＥＳＨＮ，ＢＲＯＶＯＭＡ，ＡＶＩＬＡＲＥ，ｅｔａｌ．Ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１９９０，８６：１０５５－１０６４．［３］　ＬＡＶＮＩＫＯＶＡＮ，ＰＲＯＤＨＯＲＯＶＡＳ，ＨＥＬＹＡＲＬ，ｅｔａｌ．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｐａｒｔｉａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｕｂｐｕｌａｔｉｏｎｓｏｆａｌｖｅｏｌａｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｓ，ａｎｄｈｉｇｈｌｙｅｎｒｉｃｈｅｄｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｆｒｏｍｒａｔｌｕｎｇ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ，１９９３，８：３８４－３９１．［４］　高春芳，陆论根．纤维化疾病的基础和临床［Ｍ］．上海：上海科学技术出版社，２００４：４３９－４４６．［５］　吕长俊．肺巨噬细胞亚群：肺泡巨噬细胞和间质巨噬细胞［Ｊ］．国外医学呼吸系统分册，１９９５，１５（４）：１９３－１９６．［６］　ＢＡＲＴＲＡＭＵ，ＳＰＥＥＲＣＰ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｅｔａｉｎｌｕｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２００４，１２５（３）：７５４－７６５．［７］　ＫＨＡＬＩＬＮ，ＢＥＲＥＺＡＹＯ，ＳＰＯＲＮＭ，ｅｔａｌ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβ１ａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ，１９８９，１７０：７２３．新老复方甘草口服液的药效学等效性实验研究李　丹，陈金和（武汉大学基础医学院药理学系，４３００７１）［摘　要］　目的　观察老复方甘草口服液改为新复方甘草口服液后的药效学变化。方法　采用氨水所致小鼠咳嗽、枸橼酸所致豚鼠咳嗽观察其镇咳作用；小鼠呼吸道酚红排痰量法观察其祛痰作用。结果　新复方甘草口服液能显著减少小鼠因氨水所致的咳嗽次数及枸橼酸所致豚鼠的咳嗽次数（Ｐ＜０．０５），同时延长咳嗽潜伏期；明显增加小鼠气管酚红排出量（Ｐ＜０．０５）；与老复方甘草口服液比较，相同剂量组的作用差异无显著性，但能明显镇咳祛痰的最小剂量小于老复方甘草口服液。结论　新复方甘草口服液具有很好的镇咳、祛痰作用，且优于老复方甘草口服液。［关键词］　甘草口服液，复方；镇咳；祛痰［中图分类号］　Ｒ２８５　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００７）１０１１４１０３　　复方甘草口服液是呼吸系统疾病常用镇咳药，老处方主要由甘草流浸膏、复方樟脑酊、酒石酸锑钾等成分组成。酒石酸锑钾主要用于祛痰，近年被发现毒性很大，影响人体健康，世界各国医药管理部门对其取消药用资格。因此，复方甘草口服液进行了改方，选用新成分愈创甘油醚替代酒石酸锑钾。笔者对更改后的复方甘草口服液镇咳、祛痰药效等效性进行研究，现报道如下。１　材料　１．１　药物　新复方甘草口服液（由武汉马应龙药业集团股份有限公司提供，批号：０００３１０，含生药量１２６．９８ｍｇ·ｍＬ１，临床用量１０～３０ｍＬ·ｄ１；老复方甘草口服液，由武汉马应龙药业集团股份有限公司生产，批号０００３１０，含生药量１２１．５６ｍｇ·ｍＬ１，临床用量１０～３０ｍＬ·ｄ１。１．２　试剂　氨水（上海试剂一厂综合经营公司提供）；枸橼酸（中国医药集团上海化学试剂公司生产）；苯酚红（北京市朝阳区旭东化工厂生产）。１．３　仪器　紫外可见分光光度计ＵＶ２６５（日本制造）；ＷＨ９６超声波雾化器（汕头市粤华医疗器械厂）。１．４　动物　昆明种小鼠，体重１８～２２ｇ，雌雄各半，由湖北省实验动物中心提供，动物合格证号：ＳＣＸＫ（鄂）２００３０００５。豚鼠，［收稿日期］　２００７０２０３［作者简介］　李　丹（１９７９－），女，河南南阳人，在读硕士，主要从事新药药理学研究。电话：[phone]，Ｅｍａｉｌ：[e-mail]。体重２００～２５０ｇ，雌雄各半，由湖北省实验动物中心提供，动物合格证号：ＳＣＸＫ（鄂）２００３０００５。２　方法与结果　２．１　镇咳作用　２．１．１　小鼠氨水引咳实验　参照文献［１］。取体重１８～２２ｇ的昆明种小鼠８４只，雌雄各半，按体重随机分成７组，每组１２只，即：空白对照组，新复方甘草口服液大、中、小剂量组，老复方甘草口服液大、中、小剂量组。空白对照组灌胃给予０．９％氯化钠溶液；新复方甘草口服液大、中、小剂量组分别灌胃给予１０．０，５．０，２．５ｍＬ·ｋｇ１·ｄ１（折合生药量为１．２７，０．６３，０．３１ｇ·ｋｇ１·ｄ１）的新复方甘草口服液；老复方甘草口服液大、中、小剂量组分别灌胃给予１０．０，５．０，２．５ｍＬ·ｋｇ１·ｄ１（折合生药量为１．２２，０．６１，０．３０ｇ·ｋｇ１·ｄ１）的老复方甘草口服液。给药容量０．２ｍＬ·（１０ｇ）１，ｑｄ，连续３ｄ。末次给药６０ｍｉｎ后，将动物置于喷雾装置内，将浓氨水以１ｋｇ·（ｃｍ２）－１匀速喷入５ｓ引咳，然后观察记录小鼠咳嗽的潜伏期及２ｍｉｎ内的咳嗽次数，以喷雾开始到第一次咳嗽的时间为潜伏期。结果见表１。新复方甘草口服液大、中剂量组与老复方甘草口服液大、中剂量组均能显著减少小鼠２ｍｉｎ内的咳嗽次数，与空白对照组比较差异有极显著性（Ｐ＜０．０１），但各组对小鼠咳嗽的潜伏期均无明显影响。新复方甘草口服液小剂量组也能明显抑制小鼠咳嗽次数，与空白对照组比较差异有显著性（Ｐ＜０．０５），老处方小剂量组则无明显抑制小鼠咳嗽次数的作用。两处方相同剂·１４１１·医药导报２００７年１０月第２６卷第１０期量组间对小鼠咳嗽次数抑制作用比较，新处方咳嗽次数少于老处方，但组间比较差异无显著性。实验表明新复方甘草口服液的镇咳作用要优于老复方甘草口服液。　　表１　各组小鼠因氨水所致咳嗽的次数和潜伏期　ｘ±ｓ组别小鼠数／只剂量／（ｍＬ·ｋｇ１）咳嗽次数／［次·（２ｍｉｎ）１］潜伏期／ｓ老处方　大剂量组１２１０．０１３．０±５．４１２９．７±１８．４　中剂量组１２５．０１８．２±１０．４１３５．２±１２．４　小剂量组１２２．５３１．６±１４．６２５．９±１１．５新处方　大剂量组１２１０．０１１．１±９．２１３９．５±２６．５　中剂量组１２５．０１４．２±９．５１３５．２±１５．１　小剂量组１２２．５２０．８±１１．２２３４．５±１６．７空白对照组１２－３９．３±２０．５２８．４±１５．６　　与空白对照组比较，１Ｐ＜０．０１，２Ｐ＜０．０５２．１．２　豚鼠枸橼酸致咳实验　参照文献［２］。取体重２００～２５０ｇ的豚鼠８４只，雌雄兼用，按体重随机分成７组，每组１２只，即：空白对照组，新复方甘草口服液大、中、小剂量组，老复方甘草口服液大、中、小剂量组。空白对照组灌胃给予０．９％氯化钠溶液；新复方甘草口服液大、中、小剂量组分别灌胃给予１０．０，５．０，２．５ｍＬ·ｋｇ１·ｄ１（折合生药量为１．２７，０．６３，０．３１ｇ·ｋｇ１·ｄ１）的新复方甘草口服液；老复方甘草口服液大、中、小剂量组分别灌胃给予１０．０，５．０，２．５ｍＬ·ｋｇ１·ｄ１（折合生药量为１．２２，０．６１，０．３０ｇ·ｋｇ１·ｄ１）的老复方甘草口服液。给药容量１．０ｍＬ·（１００ｇ）１，给药１次，给药６０ｍｉｎ后，动物置于喷雾装置内，将１７．５％枸橼酸以中等压力匀速喷入３０ｓ，记录豚鼠咳嗽的潜伏期及５ｍｉｎ内的咳嗽次数，以喷雾开始到第１次咳嗽的时间为潜伏期。结果见表２。新复方甘草口服液大、中剂量组与老复方甘草口服液大、中剂量组均能减少豚鼠５ｍｉｎ内的咳嗽次数，与空白对照组比较差异有极显著性（Ｐ＜０．０１），且新复方甘草口服液小剂量组也能明显减少豚鼠咳嗽次数，与空白对照组比较差异有显著性（Ｐ＜０．０５）。相同剂量新复方甘草口服液组咳嗽次数少于老复方甘草口服液组，但差异无显著性。对咳嗽潜伏期的影响，新处方中剂量组就能明显延长咳嗽潜伏期，与空白对照组比较差异有极显著性（Ｐ＜０．０１），老处方仅在大剂量组能延长潜伏期，与空白对照组比较差异有显著性（Ｐ＜０．０１）。表明新复方甘草口服液的镇咳作用要优于老处方复方甘草口服液。２．２　祛痰作用　参照文献［３］。取体重１８～２２ｇ的小鼠７０只，雌雄各半，按体重随机分成７组，每组１０只，分组方法与给药剂量同上述“２．１．１”中小鼠氨水引咳实验。给药容量０．２ｍＬ·（１０ｇ）１，ｑｄ，连续给药３ｄ。末次给药后３０ｍｉｎ，每只腹腔注射０．２５％酚红溶液０．７ｍＬ，注射酚红溶液后３０ｍｉｎ，拉颈处死小鼠，分离气管，插入针头，以５％碳酸氢钠溶液冲洗３次（每次０．４ｍＬ），冲洗液合并，用分光光度计测吸光度（Ａ）值，波长５４６ｎｍ，用酚红溶液作一标准曲线，根据标准曲线计算酚红含量（μｇ·ｍＬ１）。结果见表３。除老复方甘草口服液小剂量组外，其他５个给药组，小鼠气管对酚红的排出量均明显增加，与空白对照组比较差异有极显著性（Ｐ＜０．０１）。两种药液相同剂量组间对小鼠酚红排出量的作用比较，差异均无显著性。新复方甘草口服液在小剂量组就明显增加酚红排出量，而老复方甘草口服液能明显增加酚红排出的最小剂量为中剂量组。这表明，新复方甘草口服液在祛痰方面，要优于老复方甘草口服液。　　表２　各组豚鼠因枸橼酸所致咳嗽的次数和潜伏期　ｘ±ｓ组别豚鼠数／只剂量／（ｍＬ·ｋｇ１）咳嗽次数／［次·（５ｍｉｎ）１］潜伏期／ｍｉｎ老处方　大剂量组１２１０．０３．４±３．６１３．５５±１．２３１　中剂量组１２５．０６．５±５．７１２．９９±１．４１　小剂量组１２２．５９．９±７．５２．７９±１．３６新处方　大剂量组１２１０．０１．８±２．６１３．８７±１．３３１　中剂量组１２５．０４．８±６．５１３．６０±１．５５１　小剂量组１２２．５８．６±７．３２２．７７±１．２０空白对照组１２－１６．８±１０．７２．００±１．０６　　与空白对照组比较，１Ｐ＜０．０１，２Ｐ＜０．０５　　　表３　各组小鼠气管酚红排痰量检测值　ｘ±ｓ组别小鼠数／只剂量／（ｍＬ·ｋｇ１）酚红含量／（μｇ·ｍＬ１）老处方　大剂量组１０１０．０６．３０±２．９５１　中剂量组１０５．０４．０８±１．７２１　小剂量组１０２．５３．７４±２．２６２新处方　大剂量组１０１０．０５．７０±１．９３１　中剂量组１０５．０４．８０±２．７２１　小剂量组１０２．５４．２９±２．００１空白对照组１０－２．１６±０．９８　　与空白对照组比较，１Ｐ＜０．０１，２Ｐ＜０．０５３　讨论　复方甘草口服液是呼吸系统疾病常用镇咳祛痰药，由阿片酊、甘草流浸膏、八角茴香油、樟脑等成分配置而来。老处方尚含祛痰成分酒石酸锑钾，它的毒性很大，可导致室性心动过速、期前收缩，甚至发生急性心源性脑缺血综合征。该药还可使转氨酶升高，导致肝肿大，出现黄疸，并发展成中毒性肝炎。酒石酸锑钾的质量标准已取消，且生产厂家较少，原料来源困难。复方甘草口服液为经典处方，且疗效肯定，价格合理，因此，为确保药物的治疗作用，在复方甘草口服液处方中采用新的具有祛痰作用的成分愈创甘油醚。愈创甘油醚主要用于治疗慢性支气管炎、慢性化脓性气管炎和肺脓肿等引起的多痰咳嗽，并作为止咳药物与其他有效成份配合使用，副作用小［４］。本实验结果证实，新复方甘草口服液与老复方甘草口服液镇咳祛痰