1药理学总论

药物太极而不能太极第一章药理学总论第一节绪论第二节药物效应动力学第三节药物代谢动力学第四节影响药物效应的因素第一节绪论一、药理学的基本概念和研究内容二、药理学的发展简史三、药理学的研究、学习方法药物毒物5/19/2020药理学的基本概念小量就能对机体原有生理或生化功能过程产生影响的化学物质，可用于预防、诊断、治疗疾病和计划生育。1.能损害人体健康的化学物质。2.较小剂量对机体产生剧烈的毒性作用。是药三分毒药理学的基本概念药理学（pharmacology）主要研究药物与机体（包括病原体）相互作用及其规律的一门科学。药物机体药理学的研究内容5/19/2020药物机体研究药物对机体的作用及作用机制。包括药物的药理作用、作用机制、临床用途、不良反应。研究药物在机体的影响下所发生的变化及规律。机体对药物的处置过程（吸收、分布、代谢、排泄）及体内药物浓度随时间的变化过程、规律。药物相互作用药理学的研究内容♫药物效应动力学（药效学）药理作用、作用机制、临床用途、不良反应♫药物代谢动力学（药动学）吸收、分布、代谢、排泄♫药物之间的相互作用药理学的学科任务指导临床合理用药开发新药、发现药物新用途揭示生命活动的规律药理学的发展简史传统本草学阶段近代药理学现代药理学《神农本草经》大约公元一世纪载药365种，不少流传至今，如人参、甘草、当归、麻黄、大黄《新修本草》第一部药典《新修本草》书影《本草纲目》1578年完成52卷，190万字收药1892种插图1160幅药方11000条7种文字《本草纲目》（CompendiumofMateriaMedica)李时珍RudolfBuchheimOswaldSchmiedeberg德国R.Buchheim(1820-1879)建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。现代药理学创始人，发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。20世纪30-50年代，新药发展的黄金时代，人工合成和半合成的化合物，磺胺类，喹诺酮类等。药理学的研究方法整体、离体器官功能检测；生物检定形态学方法电生理学方法行为学方法生物化学方法分子生物学方法细胞/亚细胞结构及功能检测蛋白质与细胞因子功能检测免疫学方法/化学分析方法等药理学的学习方法要有扎实的基础医学理论知识在同类或类似药物中，注意掌握药物的共性和个性注意药物作用的两重性(治疗作用和不良反应)重视实验第二节药物效应动力学内容一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应三、量效关系四、药物的构效关系五、药物作用机制六、药物与受体七、跨膜信息转导与细胞内信使一、药理作用与效应（一）作用与效应的基本概念（二）药理效应的基本类型（一）基本概念药物效应（effect）药物作用(action)作用机制（mechanism）药物作用的特异性（specificity）药物效应的选择性(selectivity)药物作用(action)药物效应（effect）（一）基本概念Action&effect5/19/2020药理作用(action)：是指药物导致效应的初始反应，如药物与受体的结合。药物效应(effect)：指药物引起机体生理、生化功能变化。Action&effect5/19/2020去甲肾上腺素激动血管壁α受体actioneffect血管收缩血压上升是人们用最先进的现代科学方法对药物效应所作的（最新）解释，是药理作用的一部分。药物的初始反应与效应的因果关系之间还存在某些步骤，即从action到effect的中间环节。也就是解释药物效应从哪里产生，如何产生。是理解和掌握药物药理作用的基础。作用机制（mechanism）决定于药物与机体靶分子（靶细胞）化学反应的专一性。药物的化学结构是药物作用特异性的物质基础。药物作用的特异性（specificity）药物效应的选择性指药物产生效应的专一或广泛程度，即效应的范围。选择性高的药物,其作用范围窄，影响机体的局部或少数器官组织。选择性低的药物作用广泛，可影响机体多种器官组织。药物作用的选择性影响因素细胞结构的差异是药物的选择性作用的基础。机体不同部位的组织细胞结构不同，对药物的亲和性、反应性、敏感性不同，因而表现出药物作用的选择性。5/19/2020兴奋（excitation）机体器官原有的功能增强。抑制（inhibition）机体器官原有的功能减弱。5/19/2020（二）药理效应的基本类型直接作用药物对接触的部位产生的作用。间接作用药物的直接作用经机体的反射调节后产生的作用。5/19/2020（二）药理效应的基本类型局部作用药物吸收入血之前在用药部位产生的作用。吸收作用药物吸收入血之后分布到机体组织、器官所产生的作用。5/19/2020（二）药理效应的基本类型二、治疗作用与不良反应治疗作用therapeuticeffect符合用药目的、利于疾病防治的药物作用。不良反应adversedrugreaction,ADR指那些不符合用药目的、并引起病人其他病痛或危害的反应。5/19/2020（一）治疗作用对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，又称为治本。对症治疗：又称为治标，用药目的在于改善疾病症状。替代疗法或补充疗法5/19/2020临床用药的原则“急则治其标，缓则治其本”，“标本兼治”。替代疗法和补充疗法，因无法去除病因，所以与对因治疗还是有区别的。5/19/2020对因与对症治疗（二）不良反应（ADR）副作用sideeffect毒性反应toxicreaction后遗效应aftereffect停药反应withdrawalreaction特异质反应idiosyncrasy变态反应allergicreaction耐受性tolerance依赖性dependence药物在治疗剂量时引起的与治疗目的无关的作用。特点:轻微的不适或痛苦。可预知而难以避免（有些副作用可采用联合用药加以纠正）。药物选择性低是其产生的基础。5/19/2020副作用(sideeffect)剂量过大或疗程过长而导致药物在体内蓄积引起的严重反应，给病人带来痛苦危害大，甚至危及生命。5/19/2020毒性反应(toxicreaction)急性毒性（acutetoxicity）慢性毒性（chronictoxicity）特殊毒性(specialtoxicity)致突变（mutagenesis）致畸胎（teratogenesis）致癌（carcinogenesis）毒性反应(toxicreaction)一般较严重，危害大，甚至可危及生命本质上是药理效应的进一步增强和延续肝、肾功能减退时（蓄积）更易发生可以预知，不应该发生，应尽力避免毒性反应(toxicreaction)由于长期用药，突然停药或减量太快，使原有疾病加剧。又称反跳现象。病情控制后，应逐渐减量，缓慢停药。5/19/2020停药反应(withdrawalreaction)停药后血药浓度下降至阈浓度以下，仍然残存的药理效应。5/19/2020后遗效应(aftereffect)又称过敏反应（hypersensitivereaction）。是药物引起的免疫反应。与药物的药理作用、剂量大小无关，而与病人的特异体质有关的一种病理性免疫反应。包括免疫学中的各种免疫反应。5/19/2020变态反应(allergicreaction)对药物产生的遗传异常性反应。少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质可异于常人。与药物的作用有关，反应严重程度与剂量成比例。药理拮抗药救治有效。5/19/2020特异质反应(idiosyncrasy)耐受性（tolerance）连续用药后机体对药物的反应性降低，必须增加药物剂量才可保持原有的药效。快速耐受性慢性耐受性5/19/2020依赖性（dependence）长期连续应用麻醉药品，使机体产生了心理和生理的依赖，停药后，主观上要求继续用药的现象。精神依赖性（心理）、躯体依赖性（生理）5/19/2020三、量效关系（一）概念（二）药物的效应种类及量效曲线（三）量效曲线的意义5/19/2020（一）概念量效关系(doseeffectrelationship)药物的效应在一定范围内与其剂量或血药浓度呈一定关系。量效曲线(doseeffectcurve)以效应的强度为纵坐标、剂量或血药浓度为横坐标绘图所得的曲线，表示量效关系。5/19/2020（二）药物效应的种类及其量效曲线量反应(gradedresponse)质反应(quantalresponse)5/19/2020个体的效应指标以数量的增减或分级来表示，可用具体数量、或用最大反应的百分率表示。药物的效应为连续增减的变量。如血压、心率或尿量的增加减少等。5/19/2020量反应量反应的量效曲线%maximalresponses100500C100500logC%maximalresponsesEC50EC50%maximalresponses100500C100500logC%maximalresponsesEC50EC50直方双曲线对称的Ｓ形曲线效能（efficacy）效价强度（potency）量效曲线的意义2.评价药物作用强度药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。如有效/无效，存活/死亡，出现/不出现，惊厥/不惊厥。主要指群体的效应。以反应发生的阳性率表示。必须用多个动物或多个实验标本进行实验。质反应质反应量效曲线的意义1.几个特定位点半数有效量（50％effectivedose，ED50）半数致死量（50％lethaldose，LD50）ED99：99%有效量；ED95：95%有效量；LD1：1％致死量；LD5：5%致死量。斜率：反映阳性反应的离散趋势。100500治疗指数安全范围质反应量效曲线的意义2.评价药物安全性治疗指数（therapeuticindex，TI）指LD50/ED50的比值其值越大，表示药物越安全并非绝对安全ED95~LD5之间的距离其值越大，表示药物越安全安全范围治疗指数和安全范围不能预期与剂量无关的过敏反应以及特殊类型的慢性毒性发生应结合其他指标如：可靠安全系数LD1/ED99评价药物安全性按其作用机制性质不同，分为：酶的影响作用离子通道影响核酸代谢作用于载体影响免疫功能与受体结合四、药物作用机制药物与受体（一）受体（二）受体与药物的相互作用（三）作用于受体的药物分类（四）受体与信号转导（一）受体(receptor)受体是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质。如神经递质、激素、自身活性物质、药物等多数位于细胞膜，少数存在于胞质、胞核。同一种受体在不同组织中的含量和分布不同，但病理状态及药物可影响其数量及分布。受体具有亚型多样性，表现不同的效应。分布与亚型*受体受体与配体结合的特性①高亲和力②灵敏性③特异性④饱和性⑤竞争性⑥可逆性⑦多样性（二）受体与药物的相互作用D：药物；R：受体；DR：药物·受体复合物；E：效应DREK1K2RD药物与受体的作用方式亲和力：药物与受体结合的能力。内在活性：药物激动受体产生效应的能力。3.受体与药物作用的评价指标（三）作用于受体的药物分类激动药(Agonist)既有较强的亲和力，又有内在活性的药物。拮抗药(Antagonist)有较强亲和力而无内在活性的药物。根据内在活性将激动药分为：完全激动药(fullagonist)有强的亲和力和较强的内在活性；部分激动药(partialagonist)有强的亲和力和有较弱的内在活性。激动药(agonist)拮抗药(antagonist)拮抗药分为两类竞争性拮抗药(competitiveantagonists)非竞争性拮