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第五章线粒体遗传病InheritanceofMitochondrailDiseases第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征一、线粒体基因组线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。线粒体基因组特点:线粒体基因组全长16569bp不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，外环为重链（H)，富含G,T，内环为轻链（L)，富含A,C编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无启动子和内含子非编码区（Dloop），1122bp，H链复制起始点，H链和L链的启动子，保守序列22个tRNA基因2个rRNA基因7个NADH脱氢酶亚单位的基因3个细胞色素c氧化酶亚单位基因2个ATP酶复合体成分基因1个细胞色素b基因16569bp编码37个基因13个mRNA基因线粒体氧化磷酸有关的蛋白质MitochondrialDNA1.封闭性双链分子,外为H链,内为L链.5.不与组蛋白结合,裸露存在.3.双链均有编码能力,D-环为唯一的非编码区.6.突变率高,且无DNA修复系统.2.结构紧凑,无内含子，部分区域有重叠现象.4.H链含有28个基因,L链含有9个基因mtDNA突变率比nDNA高10～20倍二、线粒体DNA的遗传特征（一）mtDNA的复制具半自主性（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同核基因组通用密码UGA为终止密码子，而mtDNA中UGA编码色氨酸。密码子核编码的AA线粒体编码的AAUGA终止色氨酸AGA,AGG精氨酸终止AUA异亮氨酸起始甲硫氨酸AUU异亮氨酸起始甲硫氨酸tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA就可识别多达48个密码子。（三）mtDNA为母系遗传受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternalinheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。线粒体疾病典型系谱（四）mtDNA在细胞分裂复制分离过程中存在遗传瓶颈卵细胞形成过程中线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈（geneticbottleneck）。这使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成子代差异的原因。（五）mtDNA的异质性与阈值效应纯质(homoplasmy)是指一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，都是野生型序列或者都是突变性序列。异质(heteroplasmy)是指一个细胞或组织中所含的线粒体既具有野生型又具有突变性。当突变的mtDNA达到一定的比例时，才有受损的表型出现，这就是阈值效应(thresholdeffect)。线粒体基因突变产生有害影响的阈值明显地依赖于受累细胞或组织对能量的需求。高需能的组织，如脑、骨骼肌、心脏和肝脏，更容易受到线粒体DNA突变的影响。（六）mtDNA的突变率极高任何两个人的mtDNA，平均每1000个碱基对中就有4个不同。有害的突变会由于选择而被消除，故突变的mtDNA基因虽很普遍，但线粒体遗传病却不常见。最近的研究显示，在核基因组中有指导线粒体突变修复的基因存在，但其遗传学意义还有待深入研究。第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病一、线粒体基因突变的类型（一）碱基突变（二）缺失、插入突变（三）mtDNA拷贝数目突变二、常见线粒体遗传病例Leber遗传性视神经病临床症状双侧视神经萎缩、坏死引起中央视力迅速丧失.主要症状伴随症状神经传导缺陷、震颤、肌张力降低.男性患者是女性患者的5倍,原因不明.机理研究多种mtDNA突变都与Leber遗传性视神经萎缩的发生有关.11778bp位点突变GA高度保守精氨酸组氨酸还原型辅酶Ⅰ异常Firstdiscovery能量生成受阻线粒体脑肌病是一组由于线粒体功能缺陷造成的以神经肌肉系统病变为主的多系统疾病。线粒体脑肌病(mitochondrialencephalomyopathies,ME)根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MERRF)、线粒体脑疾病合并乳酸血症及卒中样发作(MELAS)、Kearns-Sayer综合征（KSS)、慢性进行性眼外肌瘫痪（CEPO)、神经源性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎（NARP)和Leigh综合征（LS)等几种。线粒体心肌病4977位点缺失缺血性心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病7436位点缺失扩张性心肌病肥厚性心肌病线粒体心肌病累及心脏和骨骼肌，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表现为劳动性呼吸困难，心动过速，全身肌无力伴全身严重水肿，心脏和肝肿大等症状。线粒体DNA突变与家族性耳聋线粒体DNA突变与衰老Parkinsondisease核基因突变引起的线粒体疾病线粒体蛋白质转运的缺陷基因组间交流的缺损Keypoints1.线粒体基因组的特点和半自主性2.线粒体遗传的特点3.常见线粒体疾病