新版基础胰岛素起始方案实践解析

基础胰岛素起始方案实践解析中国2型糖尿病患病率逐年升高患病率（%）Xu,Y,etal.JAMA.2013;310(9):948-959.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中国糖尿病杂志2014:8:2-42.2型糖尿病，type2diabetesmellitus，T2DM降低HbA1c水平，可有效降低2型糖尿病患者心血管疾病风险RayKK,etal.Lancet2009,373(9677):1765-1772.HbA1c下降0.9%非致死性心肌梗死风险17%冠心病风险15%卒中风险7%控制血糖是2型糖尿病长期管理的首要任务对UKPDS、PROactive、ADVANCE、VADT、ACCORD等5项大型临床研究（共33,040例患者）进行Meta分析，评估强化降糖方案相对于标准治疗对死亡和心血管结局的影响。随β细胞功能减退，胰岛素治疗成为T2DM管理的必经阶段1.Ismail-BeigiF.etal.ArchIranMed.2012;15(4):239-246.2.AmericanDiabetesAssociation.Care2016,39(Supplement1):S1-S112.•2型糖尿病是慢性进展性疾病，随着自然病程推进，β细胞功能进行性减退•内源性胰岛素缺乏使得胰岛素补充或替代治疗成为T2DM管理的有效手段和必经阶段2型糖尿病的自然病程糖尿病前期（IFG,IGT）糖尿病餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素水平起始基础胰岛素治疗后的下一步方案？如何起始和调整基础胰岛素剂量调整？如何选择胰岛素方案？适合起始胰岛素方案的人群和时机？内容提要经典RCT研究UKPDS揭示：HbA1c7%时T2DM患者并发症发生风险迅速增加ManleyS.ClinChemLabMed2005,41(9):1182-1190.陆菊明.从大型心血管结局研究分析糖尿病患者早期强化降糖策略.中国糖尿病杂志2017,9(6):406-408.LaaksoM,CederbergH.JInternMed2012,272(1):1–12.0204060800678910511微血管并发症心梗微血管并发症及心梗的发病率与HbA1c的关系发病率（每千例患者-年）风险比（HR）011015011015678910511678910511微血管终点P0.0001HbA1c每降低1%，风险减少37%致命及非致命心梗P0.0001HbA1c每降低1%，风险减少14%微血管并发症及心梗风险与HbA1c的关系UKPDS是一项前瞻性多中心随机对照研究，自1977年到1991年在英国23所临床中心医院进行，纳入7,616例25-65岁新诊断且仅合并2%心血管疾病（CVD）的T2DM患者,目的是探讨血糖控制等措施对2型糖尿病的长期影响1-3校正后的HRHbA1c6.5%至＜7.0%HbA1c7.0%至＜8.0%HbA1c8.0%至＜9.0%HbA1c≥9.0%*********2018年DiabetesCare发表的真实世界研究：T2DM确诊1年内HbA1c7%即可形成不良代谢记忆LaiteerapongN,HamSA,GaoY,etal.DiabetesCare.2018Aug13T2DM患者确诊后第1年的血糖控制尤为重要，因此当其它方案无法维持HbA1c7%时，无论病程长短，T2DM患者均需及时起始胰岛素控制血糖*P＜0.05相对于HbA1c6.5%一项队列研究（糖尿病和衰老研究），在34,737例新诊断2型糖尿病患者（确诊后至少存活10年）中进行长达13年的随访。根据早期血糖暴露7个时间段按照平均血糖值划分为：HbA1c＜6.5%、6.5%至＜7.0%、7.0%至＜8.0%、8.0%至＜9.0%、≥9.0%和HbA1c值缺失6个组别，以探究早期血糖控制的“遗留效应”对糖尿病并发症和死亡的影响EARLY研究：二甲双胍治疗失效即起始胰岛素有效改善血糖控制8.697.827.396.577.588.59基线12周24周182143.9130.5050100150200基线12周24周EARLY研究是一项开放式、多中心、前瞻性、观察性真实世界研究，纳入1438例二甲双胍失效的T2DM患者,基线HbA1c8.69%，联合胰岛素治疗，随访6个月，评估早期联合胰岛素治疗的疗效、实用性和安全性P＜0.01vs.基线P＜0.01vs.基线*二甲双胍治疗失效指：二甲双胍单药治疗3个月以上且HbA1c＞7.5%HbA1c变化情况FPG变化情况HbA1c变化（%）FPG变化（mg/dL）HanefeldM,FleischmannH,LandgrafW,etal.DiabetesStoffwHerz.2012,21:91–97.单个OAD失效即起始基础胰岛素治疗更有助于血糖达标-1.70%-1.00%-0.90%-2%-1%0%38.20%26.70%19.60%0%15%30%45%1OAD2OADs≥3OADsLevinP,ZhouS,DurdenE,etal.ClinTher.2016,38(1):110-121.一项回顾性数据分析，共纳入1830例口服降糖药治疗不佳的T2DM患者，根据起始胰岛素治疗前OAD使用情况分为3组（1，2，≥3OADs+基础胰岛素），比较不同时机起始胰岛素的疗效HbA1c自基线变化（%）1OAD2OADs≥3OADsHbA1c变化情况血糖达标率情况（HbA1c7%）HbA1c7%的患者比例（%）P＜0.0001P＜0.0001P=0.0006P=0.0002单个OAD失效后即起始基础胰岛素治疗显著降低医疗费用LevinPA,ZhouS,GillJ,etal.JManagCareSpecPharm.2015,21(12):1172-1181.一项回顾性观察研究，共纳入71988例T2DM患者，评估患者在使用1，2或≥3OADs后起始基础胰岛素治疗12个月后的与糖尿病相关的医疗成本基线1年随访基线1年随访基线1年随访1OAD2OADs≥3OADs每年糖尿病相关医疗费用（U.S.S）**P＜0.001vs.基线10,0009,0008,0007,0006,0005,0004,0003,0002,0001,00009531**8083**7936860483578222住院费用门诊费用药物费用急诊费用基线HbA1c越低，起始基础胰岛素治疗后的HbA1c达标率越高•ORBIT研究表明，基线HbA1c越低，起始基础胰岛素治疗后的HbA1c达标率（HbA1c＜7%）越高-0.6-1.2-2.0-2.7-3.5-5.359.043.235.631.028.830.40.020.040.060.080.0100.0-0.0-1.0-2.0-3.0-4.0-5.0-6.0-7.0-8.0[7,8)[8,9)[9,10)[10,11)[11,12)=12基线HbA1cHbA1c较基线的变化（%)HbA1c7%的患者比例（%）不同基线HbA1c范围患者终点时的HbA1c降幅及达标率JiL,ZhangP,WengJ,etal.DiabetesTechnolTher.2015,17(10):735-744.2017年CDS指南推荐：经过OAD治疗且HbA1c7%即可起始胰岛素治疗贾伟平.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）.中华医学会糖尿病学分会,2017.口服降糖药治疗3个月后HbA1≥7%基础胰岛素（中效或长效胰岛素类似物）基础+餐时胰岛素每日1-3次预混胰岛素每日2-3次预混人胰岛素或预混胰岛素类似物胰岛素起始治疗方案持续皮下胰岛素输注（CSII）胰岛素常规治疗途径胰岛素多次注射方案2018年ADA/EASD共识推荐：经OAD治疗后HbA1c7%患者可起始基础胰岛素治疗DavisMJ,etal.Managementofhyperglycaemiaintype2diabetes,2018确诊为ASCVD的患者确诊为HF或CKD的患者需要降低低血糖风险的患者需要减少体重增长或需要加强减肥的患者很在意价格的患者指南推荐2017年中国２型糖尿病防治指南生活方式和1种口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，应尽早（3个月）开始胰岛素治疗2018年ADA指南血糖≥16.7mmol/L或HbA1c≥10%，或患者出现高血糖症状（多尿、多饮等），考虑起始胰岛素治疗2018年AACE/ACE指南OAD单药治疗控制不佳时可起始基础胰岛素治疗；生活方式干预后，若HbA1c≥7.5%，可直接起始包含基础胰岛素在内的两联治疗ADA.DiabetesCare2018;41(Suppl.1):S73–S85AACE/ACE.EndocrPract2018,24(1):91-120CDS.中国2型糖尿病防治指南2017小结：OAD控制不佳且HbA1c7%的T2DM患者需及时起始胰岛素治疗基础高血糖（空腹血糖）是决定T2DM患者整体血糖水平的首要因素•OPT2MISE事后分析，纳入259例从基础-餐时胰岛素方案转为胰岛素泵的T2DM患者，经过6个月治疗后，利用动态血糖监测（CGM）技术，评估基础高血糖与餐后高血糖对整体血糖的影响。不同HbA1c水平的高血糖曲线下面积***#高血糖曲线下面积（mg·h·dL）*与HbA1c≥9.5%相比，P＜0.001；#与HbA1c≥9.5%相比，P＜0.02胰岛素强化治疗患者，随着HbA1c水平增加，基础高血糖的曲线下面积显著增加，而PPG漂移的曲线下面积无明显变化ReznikY,etal.DiabetesObeseMetab.2018Oct;20(10):2435-244重要简单有效基础高血糖（空腹血糖）成因相对简单，易于管理空腹血糖(FPG,mg/dL)对照组2型糖尿病基础肝糖输出(mg/kg·分钟)vvvvr=0.85,P0.0011002003002.02.53.04.03.5DefronzoRA,etal.Diabetes2009,58(4):773-795MaggsD,etal.DiabetesObesMetab2008,10(1):18-33重要简单有效2型糖尿病患者FPG升高主要源于基础肝糖输出增加PPG成因相对复杂，受肝糖输出以及进餐的影响0.40.20-0.2-0.4-30060120180时间（分）清除葡萄糖摄取利用总量来自肝脏的葡萄糖来自食物的葡萄糖出现葡萄糖流量（g/min）混合餐（加85g葡萄糖）空腹达标、水落船低•LANMET研究：开放，平行、多中心研究，110名仅用OADs治疗血糖控制不佳的患者(HbA1c≥8.0%）随为两组，治疗36周，比较甘精胰岛素或NPH+二甲双胍两种方案治疗9个月的HbA1c、每日血糖情况和症状性低血糖06:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00治疗后进餐进餐进餐20151050治疗前时间（h）血糖水平（mmol/L）基础高血糖使用基础胰岛素正常基础高血糖Yki-jarvinenHetal.Diabetologia.2006;49:442-51Hirsch,IrlB,etal.ClinicalDiabetes2005,23(2):78-86重要简单有效基础胰岛素治疗使基础高血糖（空腹血糖）达标，餐后血糖随之下降进而实现整体血糖正常化，即为“空腹达标、水落船低”与预混胰岛素联合OAD相比基础胰岛素联合OAD降糖同时低血糖风险更小BuseJB,etal.DiabetesCare2009,32(6):1007-1013RaskinP,etal.DiabetesCare2005,28(2):260-265DURABLE研究INITIATE研究INITIATE研究HbA1c≤8.5%亚组HbA1c降幅（%）P0.001P＜0.05低血糖发生率（%）OADs：二甲双胍、磺脲类、吡格列酮、罗格列酮P=0.005P0.01P0.05赖脯25+OADs甘精+OADs门冬30+二甲双胍甘精+二甲双胍基线HbA1c9.1%9.0%9.7%9.8%8.0%8.1%