中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用

中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南：美国传染病学会2010年更新下面是本指南所要解决的12个临床问题：Ⅰ.危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别Ⅱ.初次评估期间应做的特殊检查和培养Ⅲ.适合中性粒细胞减少发热患者的经验性抗菌治疗及其治疗场所Ⅳ.发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机及更换方法Ⅴ.经验性抗菌治疗疗程Ⅵ.抗菌药物预防给药的时机及用药种类Ⅶ.经验性应用抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类Ⅷ.预防性或先发性抗真菌用药的给药时机及用药种类Ⅸ.预防性抗病毒治疗的作用及中性粒细胞减少患者呼吸道病毒的诊断与治疗Ⅹ.造血生长因子（G-CSF或GM-CSF）在发热和中性粒细胞减少治疗中的作用Ⅺ.中性粒细胞减少患者导管相关感染的诊断及治疗Ⅻ.治疗发热性中性粒细胞减少患者时应采取的环境保护措施定义发热发热是指单次口温测定≥38.3℃（101℉），或体温≥38.0℃（100.4℉）持续超过1小时。腋温使用不令人满意，是因于其不能准确地反映核心体温。中性粒细胞减少期间应避免测定直肠温度（和直肠检查），以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。中性粒细胞减少中性粒细胞减少是指ANC＜500细胞/mm3，或以后48小时预期ANC减少至＜500细胞/mm3。术语“严重的”有时被用于描述ANC＜100细胞/mm3的中性粒细胞减少；需要用血涂片人工计数证实中性粒细胞减少的程度。术语“功能性中性粒细胞减少”是指患者有造血系统恶性肿瘤，这导致循环血中的中性粒细胞发生质量缺陷（吞噬及杀灭病原菌能力受损）。这些患者也应被认为有感染增加风险，尽管其中性粒细胞计数“正常”。中性粒细胞减少患者的常见细菌病原体常见革兰氏阳性病原菌凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株肠球菌属，包括万古霉素耐药菌株草绿色链球菌肺炎链球菌化脓性链球菌常见革兰氏阴性病原菌大肠杆菌克雷伯菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌枸橼酸杆菌属不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌中性粒细胞减少早期初次发热原因极少由真菌引起；但可见于长期中性粒细胞减少经验性抗菌治疗第1周后。酵母菌，主要是念珠菌属，可能会引起黏膜表面的浅表感染（例如鹅口疮）；化疗引起的黏膜炎又可能破坏这一屏障，从而使念珠菌进入血液。深部组织念珠菌病，例如肝脏或肝脾疾病、食管炎或心内膜炎，较为少见。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒细胞减少≥2周后才最有可能引起威胁生命的鼻窦和肺部感染。绝大多数中性粒细胞减少期间出现发热的患者，找不到感染部位，也无阳性培养结果。尽管如此，专家组还是推荐对每位发热和中性粒细胞减少患者在出现临床表现后（例如2小时内）立即应用经验性抗菌治疗，因为这些患者的感染有可能迅速进展。在发热性中性粒细胞减少患者中，快速启动本文所述及的重症治疗路径可以大幅改善临床结局。Ⅰ.危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别高危：大多数专家把有预期较长（时间＞7天）及严重中性粒细胞减少（接受细胞毒性化疗后ANC≤100细胞/mm3）和/或明显的内科合并病，包括低血压、肺炎、新发腹痛，或神经系统变化者认定为高危患者。这类患者应首选入院接受经验性治疗（A-Ⅱ）。低危：包括预期较短（时间≤7天）的中性粒细胞减少，或无及少有合并病者，适合口服经验性治疗（A-Ⅱ）。正式的危险分类可使用MASCC评分系统（B-Ⅰ）。ⅰ.高危患者MASCC评分＜21（B-Ⅰ）。所有按MASCC评分或临床标准确定为高危的患者，如果还未住院，应首选入院接受经验性抗菌治疗（B-Ⅰ）。ⅱ.低危患者MASCC评分≥21（B-Ⅰ）。口服和/或门诊经验性抗菌治疗适用于仔细选择的低危患者（B-Ⅰ）。需要着重指出的是，中性粒细胞减少时间并未包括于MASCC评估方案的危险标准之中；但是，专家组认为它是一项重要的决定因素。高危严重中性粒细胞减少（ANC≤100细胞/mm3）预期持续＞7天有任一种内科合并病，包括但并不限于：血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，妨碍吞咽或引起严重的腹泻胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻新发的神经系统或精神状态的改变、血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5×正常值）或肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30mL/min)证据。低危低危患者是指中性粒细胞减少预期在7天内消失，且无活动性内科合并病，同时还有病情稳定及充足的肝肾功能。这些低危特点最常见于实体瘤患者，尽管不完全是这样。总之，不严格符合低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗。按MASCC标准，低危患者的MASCC分数≥21。Ⅱ.初次评估期间应做的特殊检查和培养实验室检查应包括含有白细胞分类和血小板数量的CBC计数；血浆肌酐和尿素氮水平测定；电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定（A-Ⅲ）。推荐至少行两套血培养检查，如果存在CVC，一套采集自存在CVC的管腔，另一套同时采集自外周静脉区；如果无CVC，应送检不同静脉穿刺处的两套血培养检查（A-Ⅲ）。对于体重＜40kg的患者，血培养量应限制在＜1%总血量（通常约为70mL/kg）（C-Ⅲ）。如有临床指征，应取得来自其他可疑感染部位的培养标本（A-Ⅲ）。胸片检查适合于有呼吸道症状或体征的患者（A-Ⅲ）。对于体重＜40kg的儿科患者，建议按比例适当减少血培养标本量。一些中心限制抽血量不超过患者总血量的1%。由于总血量约为70mL/kg，因此总标本量限制为：10kg患者为7mL，40kg患者为28mL。最近的两项回顾性研究发现，两套血培养能检出重病患者中80%－90%的血液病原菌，而≥3套标本则可取得＞96%的检出率。在对中性粒细胞减少肿瘤患者进行发热初次评估时，建议从各CVC管腔（如果存在）及外周静脉中各取一套血培养标本。如果经验性抗菌治疗后发热仍持续，那么可以每间隔2天进行1次两套血培养检查（经导管或外周)。此外，除非患者病情发生变化，大多数专家不建议对持续发热连续每日进行血培养检查。应用经验性抗菌治疗开始退热后，对任何反复发热都应按可能新发感染进行血培养评估。血清炎症标记物研究表明，关于炎症标记物，例如C反应蛋白、白介素-6和白介素-8、原降钙素在中性粒细胞减少肿瘤患者中的应用结果并不一致。现有资料不足以推荐这些检查常规用于指导抗菌素的应用决策。Ⅲ.适合中性粒细胞减少发热患者的经验性抗菌治疗及其治疗场所高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗；推荐单用抗假单胞菌β内酰胺类，例如头孢吡肟，碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南-西司他丁），或哌拉西林-三唑巴坦治疗（A-Ⅰ）。也可在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）用作有并发症（例如低血压和肺炎）、疑有或确诊为抗菌素耐药时的治疗药物（B-Ⅲ）。不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰氏阳性球菌活性药物）作为发热和中性粒细胞减少时标准初始抗菌药物的一部分（A-Ⅰ）。有特定临床指征，包括疑为导管相关感染、皮肤和软组织感染、肺炎、或血液动力学不稳定时，应考虑应用这些药物。许多中心发现，头孢他啶不再是用于发热和中性粒细胞减少的可靠经验性单药治疗，因为其抗革兰氏阴性微生物的能力降低，并且抗多种革兰氏阳性病原菌，例如链球菌的活性较差。万古霉素不是发热和中性粒细胞减少经验性抗菌治疗标准的一部分。凝固酶阴性葡萄球菌是中性粒细胞减少患者中最为常见的菌血症病因，作为弱病原菌很少引起病情迅速恶化，因此在出现发热时，通常无需紧急应用万古霉素治疗这类感染。如果抽取的第二套血培养标本培养结果阴性，那么单次血培养凝固酶阴性葡萄球菌阳性一般被认为是污染所致。值得注意的是，单药治疗，包括头孢吡肟、碳青霉烯类和哌拉西林三唑巴坦，都可很好地覆盖草绿色链球菌，足以治疗有口腔黏膜炎的发热性中性粒细胞减少患者，而无需加用万古霉素。因病情原因将万古霉素或其他抗革兰氏阳性活性药物加入到初始治疗时，如果在患者中未发现敏感细菌，则应在2－3天后中断治疗。同万古霉素一样，新的革兰氏阳性药物，例如利奈唑胺、奎奴普丁-达福普汀、替加环素、特拉万星、或达托霉素，在常规经验性覆盖中的作用未被证实。与应用这些抗革兰氏阳性菌药物有关的一些危险因素包括：接受药物治疗的中性粒细胞减少患者中出现利奈唑胺耐药肠球菌属、应用利奈唑胺引起的骨髓抑制和奎奴普丁-达福普汀引起的严重关节痛。因此，它们应仅用于特定的病原菌或HSCT受者。Ⅳ.发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机及更换方法更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行（A-Ⅱ）。极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换。如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物（A-Ⅰ）。已证实的临床和/或微生物感染应接受适合于感染部位和对所分离出的微生物敏感的抗菌药物治疗（A-Ⅰ）。如果首先应用万古霉素或其他覆盖革兰氏阳性微生物的抗菌药物，那么在未发现革兰氏阳性微生物感染证据时应予给药2天后停用（A-Ⅱ）。中性粒细胞减少性发热患者初始应用标准剂量的抗菌药物治疗后血液动力学仍不稳定者，应使用抗菌谱广，包括覆盖耐药革兰氏阴性、革兰氏阳性和厌氧细菌及真菌在内的抗菌药物（A-Ⅲ）。对有持续性发热、接受4－7天广谱抗菌素治疗且未找到感染源的高危患者，应考虑经验性抗真菌覆盖（A-Ⅱ）。随着经验性抗菌素的使用，造血系统恶性肿瘤患者，包括HSCT患者的退热中位时间大约为5天，而对于有实体瘤的低危患者，其退热的中位时间为2天。在评估开始经验性抗菌治疗后仍有发热的中性粒细胞减少患者时要牢记这点。病情稳定患者仅有持续性发热极少提示需要改换抗菌治疗用药。应在病情变化或培养结果的指导下加用特异性抗菌药物或改变初始治疗药物，而不是仅凭发热类型来决定。尽管应用经验性抗菌治疗，但反复或持续发热＞3天，应立即进行全面的检查，包括一套新的血培养检查和按症状提示进行的其他诊断性检查，以查找感染源。对于反复或持续性发热患者，也应考虑到非感染源的可能，例如药物相关性发热、血栓性静脉炎、潜在的肿瘤自身、或大血肿的血液吸收。在许多情形下，找不到持续性发热的来源，但当ANC增至500细胞/mm3时，患者会自行退热。有持续性发热但无明显来源的血液动力学不稳定性中性粒细胞减少患者，应将其抗菌方案扩展至确保能足够覆盖耐药性革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物以及厌氧菌。这可通过将初始用头孢菌素改为一种抗铜绿假单胞菌的碳青霉烯类，例如亚胺培南或美罗培南，也可以立即加用一种氨基糖苷类、环丙沙星或氨曲南和万古霉素来实现。应用广谱抗菌素治疗4－7天后仍有持续或反复发热的高危患者和预期中性粒细胞减少持续＞10天的患者适合于加用经验性抗霉菌治疗。对于有革兰氏阳性血液分离株或皮肤和软组织感染患者，推荐在治疗方案中早期加入万古霉素（或利奈唑胺，或达托霉素）直至取得分离得到的微生物药物敏感性结果。利奈唑胺可引起骨髓抑制，进而损害ANC和血小板恢复，尤其当给药＞14天时。Ⅴ.经验性抗菌治疗疗程对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位；适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC≥500细胞/mm3），如临床需要，用药时间可再延长（B-Ⅲ）。对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象；一般终点是ANC增加超过500细胞/mm3（B-Ⅱ）。另外，如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者，可以再次口服氟喹诺酮类预防性用药直至骨髓恢复（C-Ⅲ）。对于已确诊的感染，抗生素治疗时间应适合有效清除确定感染。大多数细菌性血行感染、软组织感染和肺炎，需要10－14天的适当抗生素治疗。因此抗生素治疗可用至发热和中性粒细胞减少消失之后。一旦发热消失，抗菌谱应适当缩窄至针对性地治疗确定感染。许多涉及儿科患者的研究支持在ANC≥500细胞/mm3之前，如果培养48小时阴性且患者无发热持续至少24小时，可以简单地采用停用抗生