肥胖发展为Ⅱ型糖尿病的主要机制探讨

肥胖发展为Ⅱ型糖尿病的主要机制探讨班级：02级临床3班姓名：张警丰指导老师：王海英【摘要】大量证据表明肥胖(Obesity)，尤其是中心型肥胖(CentripetalObesity)与Ⅱ型糖尿病(Type2diabetesmellitus)密切相关，其具体病理机制目前尚不完全清楚。过多的脂肪组织积累可能产生了一些影响胰岛素敏感性的物质，导致胰岛素抵抗(Insulinresistance)和高胰岛素血症(Hyperinsulinemia)，当胰岛β细胞功能不能代偿胰岛素抵抗时，即出现血糖升高，最终发展为糖尿病。脂肪细胞产生的游离脂肪酸(FFA)和大量的细胞因子(cytokine)可能在整个过程中有重要作用。本文主要讨论FFA和六种细胞因子在这个过程中的可能的具体作用机制。【关键词】Ⅱ型糖尿病；肥胖；游离脂肪酸；细胞因子【Abstract】Largenumbersofevidencesindicatethatobesity,especiallycentripetalobesity,iscloselyassociatedwithType2diabetesmellitus,althoughtheparticularpathophysiologicmechanismshavenotbeenexpatiatedclearlybynow.Accumulationoffattissuesmayproducessomesubstancesaffectinginsulinsensitivity,whichmayleadtoinsulinresistanceaswellashyprinsulinemia.Whilefunctionsofthepancreaticisletsβcellscannotfittheinsulinresistance,patientswillhaveelevatedbloodglucoselevelandeventuallysufferfromdiabetes.FFAandcytokinesproducedbyfatcellsmayplayimportantrolesduringthisprocess.ThemainpurposeofthispassageistolookingforthepossiblemechanismsofFFAandsixtypesofcytokinesduringthisprocess.【Keywords】Type2diabetesmellitus;obesity;FFA;cytokines早在1929年，John就报道肥胖与Ⅱ型糖尿病有关。自此以后，大量的流行病学调查、临床证据及相关试验性研究均表明：肥胖，尤其是中心型肥胖与II型糖尿病密切相关，是Ⅱ型糖尿病发病的独立危险因素[1]。2004年，世界糖尿病联盟（IDF）提出的世界糖尿病日的主题即为“糖尿病与肥胖”（DiabetesandObesity）。肥胖发展为Ⅱ型糖尿病的病理生理学机制目前不完全清楚。由于体脂堆积，肥胖者的脂肪组织体积增大，并产生了一些可能影响胰岛素敏感性的物质，导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病发病的重要基础，当胰岛β细胞功能不能代偿胰岛素抵抗时，即出现血糖升高，最终发展为糖尿病。有研究表明中心型肥胖与胰岛素抵抗之间存在内在联系，两者共同参与了Ⅱ型糖尿病过程[2]。肥胖可致胰岛素抵抗，随着BMI(体重指数)，WRH(腰臀比)的增加，ISI(胰岛素敏感指数)下降呈负相关，并且WHR对血脂的作用优于BMI，说明中心型肥胖更易导致脂质代谢紊乱[3]。ISI与血糖呈负相关，说明胰岛素抵抗可致高血糖[4]。脂肪细胞可以分泌几十种脂肪细胞因子和蛋白质因子，另外有一些因子在脂肪细胞表达。脂质积累过多及由此引发的脂肪细胞代谢紊乱会造成这些因子的分泌出现失调，进而影响血糖的正常代谢。一、游离脂肪酸FFAFFA水平增高既可增加胰岛素抵抗，又可引起高胰岛素血症[5]。血中FFA主要是由皮下和内脏脂肪的脂解而产生，主要受两个重要酶调节：(1)激素敏感性脂肪酶(HSL)：是脂肪组织脂解的限速酶，使甘油三酯(TG)和甘油二酯分解产生FFA，胰岛素抑制该酶活性。(2)脂蛋白脂酶(LPL)：是使脂肪组织TG储存的酶，胰岛素可增加LPLmRNA的表达，进而刺激该酶的合成[6]。LPL基因突变可能导致腹型肥胖，高胰岛素血症，高TG血症[7]。有作者发现，胰岛素抵抗综合征者体内LPL活性降低43%，HSL活性则无明显变化。体内引起LPL及HSL活性异常的因素均可导致FFA升高[8]。在肥胖症和Ⅱ型糖尿病患者由于FFA的升高，可通过抑制丙酮酸脱氢酶活性而减少葡萄糖的氧化，以及抑制磷酸果糖激酶活性而降低葡萄糖的酵解。糖酵解的降低使6-磷酸葡萄糖(G-6-P)水平升高，抑制己糖激酶活性，从而降低细胞对葡萄糖的摄取。因此，葡萄糖--脂肪酸循环是胰岛素抵抗发生的主要因素。其他的研究认为，除葡萄糖--脂肪酸循环以外，FFA还引起细胞对葡萄糖的摄取、转运、磷酸化、糖原合成、氧化等方而缺陷，抑制胰岛素介导的糖原合成，减少胰岛素介导的葡萄糖摄取[9]。FFA氧化增加可刺激糖异生和肝葡萄糖输出（HGP）增加，从而引起血糖升高。以后发现其机制包括ATP和NADH的产生增加以及由于通过脂肪酸氧化而产生乙酰CoA使丙酮酸羧化酶活性增高。近年来的研究表明，脂肪酸不仅是机体的能量来源、构成细胞膜和细胞器的重要成分，还是细胞间信号传导的信使[10]。有报道称FFAs可以激活核过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)，并且还有研究证明FFAs是PPAR-а的天然配体[11，12]。PPARs作为一种转录因子，调节参与脂质代谢的有关基因的转录[13]。研究发现中、长链FFAs还可通过其细胞表面受体GPR40发挥生物学作用。FFAs对MIN6细胞具有增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)的功能。FFAs增强MIN6细胞的GSIS作用至少有部分是通过GPR40介导的。有发现表明缺少GPR40受体的小鼠在以一种高热量的饮食喂养时能够健康生活并且保持正常的体重。而且，这些小鼠不会发生由肥胖引起的并发症和疾病。这些发现意味着肥胖导致游离脂肪酸水平的增加，继而通过GPR40受体刺激胰岛素的分泌并最终导致疾病的发生。通过失活GPR40功能，这些小鼠就不会发生这类疾病。而β细胞上的GPR40受体数量增加的小鼠则发生了糖尿病。二、细胞因子（一）肿瘤坏死因子(TNF-а)TNF-а是一种具有多种功能的细胞因子。研究发现.肥胖时TNF-а的表达和蛋自质的含量在脂肪组织中明显增加，并与BMI和胰岛素水平成正比。TNF-а通过抑制LPL，促进脂肪分解，使血浆FFA浓度升高；肥胖者其脂肪细胞产生的TNF-а通过内分泌和旁分泌作用抑制肌肉组织胰岛素受体酪氨酸激酶活性，以降低胰岛素的作用。通过抑制基因转录，抑制胰岛素受体及葡萄糖转运体4(GLUT-4)的表达，降低胰岛素受体的数目和对胰岛素的亲和力，干扰胰岛素受体后的信号传递，抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运等。除此之外，TNF-а还可使部分升糖激素如糖皮质激素、肾上腺素水平升高，参与胰岛素抵抗。（二）白细胞介素-6（IL-6）可以增加机体对糖的利用氧化，但也增加肝糖的产生和空腹葡萄糖的浓度；降低脂肪组织LPL活性，使TG清除减少，同时增加脂肪组织脂解导致转运至肝脏的FFA增加。己证明脂肪组织中IL-6的mRNA表达和血清中的IL-6水平与BMI呈正相关。减轻体重可使血清IL-6及其mRNA的表达降低。而血清IL-6水平下降可增加胰岛素敏感性的作用也己被高胰岛素--正葡萄糖钳夹技术所证实[14]。（三）瘦素(Leptin)瘦素由脂肪组织分泌，经血液循环与下丘脑瘦素受体结合，调节食欲和能量消耗而控制体重；还可与外周的瘦素受体结合发挥其他生理作用。研究显示，血清瘦素水平与BMI呈正相关。胰岛细胞上存在瘦素受体，瘦素可直接作用于受体而抑制胰岛素的分泌[15]，同时对胰岛素的多种代谢有拮抗作用。（四）过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)PPAR-γ在体内可降低脂解率，减少血浆FFA，增加肝脏、脂肪和骨骼肌的胰岛素活性。研究表明，具有PPAR-γ结合改变的人或动物在，进食高脂饮食的条件下可导致肥胖并引发严重的胰岛素抵抗。（五）抵抗素（Resistin）腹部皮下脂肪的表达是下肢皮下脂肪的4.2倍，可以解释中心型肥胖者发生II型糖尿病的危险因素升高[16]。体外实验证实，抵抗素可以自分泌或旁分泌的方式抑制胰岛素介导的葡萄糖转运，使脂肪细胞对葡萄糖的摄取减少，导致葡萄糖耐量受损，胰岛素的作用减弱。（六）脂联素（Adiponectin）肥胖者脂联素的浓度明显低于非肥胖者，且其浓度的增加与臀围的降低独立相关，在肥胖的糖尿病及非糖尿病者中，减轻体重均可增加脂联素的水平。脂联素浓度与胰岛素敏感性呈正相关。脂联素的作用可能机制为：增加脂肪酸的氧化而降低肌肉中TG含量和降低血清FFA浓度而改善胰岛素的信号；直接增强胰岛素的信号；抑制糖异生等。到目前为止，人们对于肥胖和Ⅱ型糖尿病之间的关系还缺乏深入的了解，尤其是其分子机制还有很多尚未解决的问题，因此对于治疗或预防这些并发症还缺乏有效的方法。深入研究肥胖与II型糖尿病的关系，对于治疗，预防Ⅱ型糖尿病，探索Ⅱ型糖尿病的发病机制及其并发症的发病机理均具有重要意义。参考文献：1.ReportoftheExpertcommitteeontheDiagnosisandClassificasionofDiabetesMellitus[J]Diabetescare,1997,20:I183--I1972.崔克勤，杨红珍，言红健，郭雅卿，程勇II型糖尿病中心型肥胖胰岛素抵抗相关性研究，现代康复2001年第5卷第2期3.FreedmanDS,JacobsenSJ,BarboriakJJ,etal.Bodyfatdistributionandmale/femaledifferencesinlipidsandlipoproteins[J].Circulation,1990,81:14984.李光伟陈燕燕张景玲等胰岛素抵抗是糖耐量正常人群糖耐量恶化的最重要危险因素[J].中华内分泌代谢杂志2000，16(1):74-775.BodenG..RoleoffattyacidsinthepathogenesisofinsulinresistanceandNIDDM[J].Diabetes,1997,46:3.6.田浩明FFA在肥胖症与2型糖尿病胰岛素抵抗中的作用国外医学内分泌学分册1999年9月第19卷第5期7.JulienPetal.Hyperinsulinemiaandabnormalobesityaffecttheexpressionofhypertriglyceridemiainheterozygousfamiliallipoproteinlipasedeficiency[J].Diabetes,1997,46:20638.ReynisdottirSetal.Adiposetissuelipoproteinlipaseandhormonesensitivelipase.Contrastingfindingsinfamilialcombinedhyperlipidemiaandinsulinresistancesyndrome[J].ArteriosclerThromVascBiol,1997,17:2287.9.BodenGetal.Mechanismsoffattyacid-inducedinhibitionofglucoseuptake[J],JClinInvest,1994,93:2438.10.ChawlaA,RepaJJ,EvamsRM,etal.Nuclearreceptorandlipidphysiology:openingtheX-files.Science,2001,294:1866-1870.11.BergerJ,Moller