原料药国际注册常见缺陷深度分析-丁恩峰

收稿日期：2012-07-30作者简介：丁恩峰（1974－），男，高级工程师，主要从事规范市场供应商评价和审计以及DMF文件编制、审核和申报、国际GMP认证工作。Tel：[phone]　　E-mail：[e-mail]原料药国际注册常见缺陷深度分析丁恩峰1　高海燕2（1.英国施达化学集团公司中国代表处，河北石家庄　050031；2.北京赛铭医药科技有限公司，河北石家庄　050031）中国原料药产品进入欧洲市场的快捷渠道，就是向EDQM申请CEP证书。当原料药企业获得CEP证书以后，就可以在欧盟范围内进行自由的销售。EDQM自开始CEP认证项目以来，积累了丰富的申报资料评审经验。自2006年以来，EDQM每年都发布上一年度申报资料中存在的十大常见缺陷问题报告。这份资料，对于制药行业，尤其是准备进行CEP认证的原料药企业，具有很大参考意义和价值。笔者搜集整理了2006年-2011年的5份常见缺陷分析文献，进行深入分析和系统研究，撰写此文，希望可以为中国制药行业进军欧盟市场提供借鉴和帮助。EDQM；CEP证书；国际注册；原料药；常见缺陷；起始物料；基因毒性杂质；质量标准；残留溶媒中图分类号：R951文献标识码：A文章编号：1008-455X(2012)06-0037-04In-depthAnalysisofCommonDefectsExistedinAPIInternationalRegistrationDingEnfeng1,GaoHaiyan2(1.ChinaRepresentativeOffice,GreatBritonShidaChemicalGroupCo.Shijiazhuang,050031;2.BeijingSpringPharmaTechInc.Shijiazhuang,050031)Abstract:ThefastrouteforChineseAPItoenterEUmarketistoapplyCEPcertificatefromEDQM.WhenobtainingCEPcertificate,APIenterprisescanselltheirmedicineproductswithinEUmarketfreely.SinceEDQMstarttoattestCEPcertificate,ithasaccumulatedplentyofexperiencesinqualifyingapplicationinformation.Since2006,EDQMhasissuedannuallythereportfortenmaindefectsexistedinapplicationinformationlastyear.Thisreporthasgreatvalueforpharmaceuticalenterprises,especiallyforAPIproductionenterprisesthatwillapplyCEPcertificatesoon.Theauthorhascollectedandsorted5reportsfrom2006to2011,andwithin-depthanalysisandsystematicresearch,wrotethisarticle.ItishopefultoprovidereferenceandhelptoChineseenterprisesinenteringEUmarket.Keywords:EDQM,CEPcertificate,internationalregistration,API,commondefect,originalfluid,poisonousgeneimpurity,qualitystandard,residualsolvedmedium关键词摘要中国原料药产品进入欧洲市场的快捷渠道，就是向EDQM申请CEP证书。当原料药企业获得CEP证书以后，就可以在欧盟范围内进行自由的销售。EDQM自开始CEP认证项目以来，积累了丰富的申报资料评审经验。自2006年以来，EDQM每年都发布上一年度申报资料中存在的十大常见缺陷问题报告。这份资料，对于制药行业，尤其是准备进行CEP认证的原料药企业，具有很大参考意义和价值。EDQM在2006年-2011年之间发布了5份常见缺陷分析文献（其中2010年度没有发布缺陷分析文献），进行深入分析和系统研究。撰写此文，希望可以为中国制药行业进军欧盟市场提供借鉴和帮助。1　2006年-2011年常见缺陷综合分析EDQM在2006年-2011年之间共发布了5份CEP申请文件常见缺陷报告。下面笔者就这6份技术报告的信息进行分析和解读。1.1　2006年-2011年之间排名前三位的缺陷情况分析笔者通过对2006年-2011年所有缺陷问题报告的分析，汇总数据如表1。通过表1信息分析，可以看出来，起始物料的质量标准，起始物料的选择科学性和杂质控制，一直是CEP证书申请最被关注的核心问题。1.2　2006年-2011年之间起始物料相关缺陷数据分析··医药工程设计2012年　第33卷　第6期　12月20日出版Pharmaceutical&EngineeringDesign2012，33(6)　药厂与GMP年份2006[1]2007[2]2008[3]2009[4]2011[5]在全部缺陷问题中所占比例30%20%30%40%36%通过上面数据可以看出，起始物料质量问题一直是原料药国际注册的重点关注问题，在缺陷问题中所占比例一直居于三分之一左右的比例。1.3　2006年-2011年之间杂质相关缺陷数据分析说明：这里的杂质包括:有机杂质、无机杂质和残留溶媒年份2006[1]2007[2]2008[3]2009[4]2011[5]在全部缺陷问题中所占比例40%38%38%38%40%通过上面数据可以看出，杂质控制问题一直是原料药国际注册的重点关注问题，在缺陷问题中所占比例一直处于40%左右的比例。2　2011年度常见缺陷问题详细介绍2012年7月初，EDQM发布了2011年度CEP申报文件常见缺陷报告。这份报告，是EDQM关于CEP证书申请中技术审评观点的最新集中体现，对于中国原料药企业进行国际注册，具有很大的帮助和参考价值。在2011年度，EDQM共收到90份CEP证书申请文件，其中只有2份没有缺陷，可以直接授权予CEP证书。在其余申请文件中，平均每份申请文件存在7个缺陷问题，存在缺陷问题最多的申请文件含有14个缺陷问题。下面是排名前11个问题的详细分析介绍(EDQM原分析报告有错误，题目是十大缺陷，但是正文实际介绍了11个缺陷问题)：缺陷问题1：缺少关于来自工艺中关键物料的携带杂质/副产物的讨论CEP申报文件应该描述工艺中的关键物料（起始物料、中间体）中的杂质（有关物质、溶媒、催化剂）；应该讨论它们的携带情况，还有在最终原料药中副产物的形成情况。在某些案例中，科学讨论展示/论证说明杂质不存在，可以代替分析测试和批测试结果。应该采用欧盟关于残留溶媒、基因毒性杂质和金属催化剂残留的指南来支持这样的讨论，还应该参考2010年7月份EMA网站发布的相关问答。缺陷问题2：推荐的起始物料不被接受在CEP证书申请中，申请者越来越经常的建议采用较短的合成路线，采用结构复杂的产品作为起始物料。一般来说这是不能接受的，审核人员认为复杂物料是合成工艺中的中间体。申请者被提醒应该注意被批准的起始物料是GMP和变更的起始点，必须代表全部合成工艺而不仅仅采用靠后的中间体来缩短合成路线。建议的起始物料应该被论证说明。推荐一个复杂的分子作为起始物料，可能导致被要求重新确定合成路线，并采用比较靠前的起始物料。EDQM关于确定API的起始物料的政策要求如下：◆一般而言，推荐的起始物料不应该和最后原料药的结构在相对大小和复杂性方面很接近（但是也将取决于最终原料药的反应步骤数目）。◆多重合成步骤应该将起始物料和原料药分开。一个合成步骤是合成工艺中共价键形成或者断裂的阶段。一个只含有1-2步骤的工艺一般认为对最终原料药质量进行全面控制是不足够的。在某些例子中较短的步骤是可以被接受的，例如：简单的分子，或者推荐的起始物料就是CEP证书所规范的对象。◆工艺的全面描述应该包括涉及安全（杂质）和/或疗效具有关键作用的全部合成步骤，例如：基因毒性物质使用或者形成的步骤，对原料药整体立体化学有影响的步骤，或者生物催化剂转化的步骤。年份2006[1]2007[2]2008[3]2009[4]2011[5]排名第一缺陷问题推荐的起始物料缺乏足够信息推荐的起始物料缺乏足够信息申报文件缺乏关于基因毒性的任何讨论申请者推荐的起始物料不被接受申报文件缺少关于来自工艺中关键物料的携带杂质/副产物的讨论排名第二缺陷问题没有足够的信息证明原料药中特殊试剂（例如：催化剂和烷基化试剂）不存在最后阶段使用的残留溶媒控制不足够缺少关于杂质/副产物从起始物料向后续产品进行携带的讨论缺少关于来自工艺中关键物料的携带杂质/副产物的讨论申请者推荐的起始物料不被接受排名第三缺陷问题起始物料的标准没有包括合适的杂质限度起始物料的标准没有包括合适的杂质限度缺少其他残留溶媒中苯污染的任何讨论缺乏被1类溶媒污染的其他残留溶媒的质量控制申报文件对基因毒性杂质研究不充分表1　缺陷问题报告汇总数据··医药工程设计2012年　第33卷　第6期　12月20日出版Pharmaceutical&EngineeringDesign2012，33(6)◆商业可得是确定起始物料的一个不充分的论证理由。除非提供上面描述的额外的标准，否则起始物料由客户合成生产和商业途径可以采购的起始物料是不被接受的。◆GMP条件下进行的化学合成转化步骤数目和应用于这些步骤的控制策略的组合，为原料药的质量提供了保证。◆申报文件中应该介绍起始物料制造商的名称和地址。◆为了论证起始物料的标准，应提供起始物料本身的制造信息。这些信息应该包括一个流程图，涵盖足够的合成步骤和关于合成中使用的溶剂、试剂和使用的催化剂的信息。◆任何关于GMP的声明和/或由起始物料制造商提供的愿意接受检查的声明，事实上对于什么物质被作为合成部分恰当起点都不会有影响，因为GMP不能被强加于起始物料的制造。◆应该采用恰当的控制策略来确保制造工艺的耐受性和稳定性。当评审人员不能接受推荐的起始物料时，将要求重新确定起始物料，推荐物料的供应商因而成为中间体的供应商，并且随之，来自这些供应商的相关声明（GMP符合声明和愿意接受检查的声明）必须提供。这也暗示相关更新的CTD部分要被提供来反映最终批准的合成路线（从重新确定的起始物料到最终原料药）。缺陷问题3：基因毒性杂质必须证实一个还没有被欧盟批准的生产工艺制造的物质符合EMA《GuidelineontheLimitsofGenotoxicImpurities》指南。申请者应提供特定讨论作为全部杂质讨论的一部分来论述潜在基因毒性杂质。2010年7月份EMA在网站发布的关于残留溶媒、金属催化剂的问答也应该被考虑，用于设定潜在基因毒性杂质的标准。这些杂质的标准应该或者适用于合适的中间体或者针对原料药。缺陷问题4：缺少采用不同供应商的起始物料而生产的最终原料药的质量比较一个物质可能采用来自不同供应商的起始物料来生产，应该在CEP申请文件上注明这些信息。如果起始物料具有多个供应商，应该提供证明材料来展示，不论涉及合成的起始物料的来源如何，最终原料药的质量是等效的；应该提供来自不同供应商物料的批分析结果来确认杂质档案是相同的。缺陷问题5：推荐的起始物料的标准不完善申报文件的一个缺陷就是推荐的起始物料的标准通常是不足够的，并且没有包括相关杂质/溶媒/催化剂的合适限度。应该提供起始物料合成信息（流程图）来支持杂质档案和推荐质量标准的描述。质量标准更应该包括有关物质（特定杂质/非特定杂质，单个杂质和总体杂质），试剂，溶媒和催化剂的合适限度。缺陷问题6：缺少关于作为其他溶媒污染物的一类溶媒的讨论一些溶媒（例如：丙酮、甲苯、乙醇、甲