糖皮质激素临床应用及注意事项

糖皮质激素临床应用及注意事项景德镇市第三人民医院一、概况1.肾上腺皮质激素（adrenalcorticalhormone）包括：糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）盐皮质激素（mineralocorticoid）雄激素（androgen）2.肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关基本结构为甾核糖皮质激素盐皮质激素二、GCs的生理作用糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖异生血糖、糖耐量、肝糖原蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢血浆氨基酸浓度、尿氮负氮平衡脂肪代谢：两面作用脂肪分解和脂肪组织特殊分布水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用（排Ca2+、P3+、Ca2+的重吸收）三、GCs的药理作用1.抗炎作用感染或非感染因素激活趋化因子刺激PMN炎症介质（急性）血管通透性增强局部组织充血水肿炎细胞侵润单核巨噬细胞系统（慢性）炎症介质胶原物质增多纤维组织增生[组胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-α、IL-1、4、13]NCFLCFECF[TNF-α、IL-1~6IL-8、生长因子]阻断趋化因子、阻断刺激降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放阻断合成抑制释放降低活性抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分GCs的药理作用（续-1）2.免疫抑制作用抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理能力抑制T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（MIF、MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的释放抑制各种介质（LTS、PGS）、溶酶体酶及纤维蛋白溶酶原激活物的释放，从而抑制炎症反应，减轻免疫-变态反应所致的损伤可抑制抗体（主要为IgG）的合成或促进抗体的溶解可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免疫反应3.抗毒素和抗休克作用高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者特别是组织溶酶对心肌抑制因子（MDF）的形成有关，可防止由MDF所引起的心肌收缩减弱，防止心输出量减少和内脏血循环障碍减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且对心脏有直接增加收缩力的作用4.对某些细胞的凋亡作用GCs的药理作用（续-2）1.严格掌握适应症在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包括治前病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的程度，其它疗法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、时间和副作用的危害性等一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的迅速进展或严重致残的疾病2.避免产生副作用皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关成人强的松每日≤7.5mmg很少引起副作用，如≥15mmg其发生率则增多一般用药＜2周产生副作用的机会则很少，除非患者具有使用激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血压、结核病等四、GCs应用的一般原则-7-常用GCs药理学和药动学比较GCs应用的一般原则（续-1）短效中效长效外用4.个体化用药个体对GCs代谢率的不同，其药效亦存在着个体差异，如甲状腺功能亢进症患者对皮质激素代谢率高，半衰期短，所需的剂量亦增大；反之，肝肾功能不全者对激素代谢率低，半衰期长，所需的剂量则相对较小抵抗GCs效应的二种机制GCs应用的一般原则（续-2）GR减少或缺乏脂皮质素自身抗体产生GCs应用的一般原则（续-3）5.正确评价糖皮质激素的疗效GCs的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作用，往往给病人和医生造成假象，因此不能仅依据患者的主观感觉作为判断疗效的标准，必须结合临床、必要检查给予正确评价。6.合理选药有钠水潴留：强的松龙、甲强龙有肝病：强的松龙、氢化可的松（可的松和强的松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全患者只宜使用氢化可的松或泼尼松龙）合并脑水肿：DXM间日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙1.每日投药法一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，一旦决定使用GCs，首先使用强的松1~2mg/kg·d-1，分3次投药病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少剂量，如每日总量≤30mg，即可改为每日一次顿服如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时，可加用些辅助性药物（非类固醇抗炎药物用于结缔组织性疾病，色甘酸钠用于支气管哮喘和雷公藤用于类风湿性关节炎等），往往可使激素的减量更为顺利地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也可对HPA产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗法五、GCs的给药剂量和方法2.隔日投药法隔日投药法是指每48小时给予一剂中效GCs，使既能达到抑制疾病的活动性，又能避免毒副作用的目的隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水平正处于高峰，并通过负反馈机制抑制ACTH分泌，故此时给予外源性激素不至于对ACTH的正常分泌产生明显的影响。傍晚内源性激素减少，同时患者血中外源性激素亦处于低值，从而保证了体内ACTH的正常分泌和次晨内源性皮质激素的产生，使患者在不服药当日仍保持正常的内分泌功能隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg，在实际临床应用中，一般掌握在80～100mg增加投药日剂量的同时开始撤减不服药日的剂量，最初每次减少5～10mg，当减至每日20mg时应每次减少2.5mg，直至不服药日完全停用为止GCs的给药剂量和方法（续-1）3.每周五日投药法为了避免大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副作用，并能使病情迅速和长期得到缓解，近年来对许多变态反应性疾病多采用每周5日投药法强的松的周剂量一般为100～200mg左右，日剂量20～40mg，周1，2，3，5，6服药；周4、日停药6周为一疗程，每6周调整剂量一次，直至达到控制病的最低维持剂量如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述方案的基础上，每周1再加用地塞米松10～20mg静脉推注一次加强治疗，可使症状迅速得到缓解；然后根据病情缓解的情况，逐渐减去并停用地塞米松GCs的给药剂量和方法（续-2）4.给药剂量小剂量小剂量替代疗法：≤5mg小剂量维持疗法：≤10mg中剂量短疗程或中程疗法：20~60mg的治疗阶段减量阶段停药长程疗法：20~60mg的治疗阶段减量阶段维持阶段停药[例]强的松20mgtid60mgqd30mgqd60mgqod20mgqod10mgqodGCs的给药剂量和方法（续-3）2w每周减5mg1~2w每周减5mg每周减2.5mg长期维持每周减1mg停药5.冲击疗法系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗一般用甲基强的松龙1000mg（或氢化可的松≥1000mg/d）溶于5％葡萄糖液250ml中静脉滴注，连用3～5天，随之改为强的松每日60～100mg口服，然后再根据病情逐步减量（强的松60mg每天减少10mg停药）用于重症变态反应性疾病（进行性风湿性疾病、急进型肾小球肾炎、Goodpaster综合征等）或器官移植急性排斥反应的患者6.局部应用吸入疗法：多用于呼吸系统疾病皮肤、眼腔隙GCs的给药剂量和方法（续-4）六、GCs不良反应及其并发症的防治1.医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐渐停药，经数月后可以恢复正常，如无效可加用胰岛素予以治疗2.诱发和加重感染目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生较难发现，提高警惕一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量GCs不良反应及其并发症的防治（续-1）3.消化道症状及溃疡病可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔（往往不易被发现）尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松＞20mg/d并超过3个月以上时，此并发症的机会明显增多及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂或解痉剂等4.心血管系统症状主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处理GCs不良反应及其并发症的防治（续-2）5.骨关节并发症因GCs能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和吸收障碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖的合成，使骨质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起病理性骨折骨质疏松多见于绝经妇女和老人应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙酸诺龙、康力龙或丙酸睾丸素等进行预防因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭窄、供血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头无菌性坏死，故应警惕其初期症状的发生，核磁共振可早期作出诊断，并给予及时处理GCs不良反应及其并发症的防治（续-3）6.精神神经症状可使精神状态发生变化，如兴奋、多语、激动、失眠、甚至精神失常等亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变故除尽量减少激素用量外，可服镇静剂，癫痛发作时宜用抗癫痫药物，如苯妥英钠等予以治疗7.延迟伤口愈合8.抑制生长发育骨骺、软骨的增殖受抑制成骨细胞和新骨形成受抑制9.对胎儿的影响1%的胎儿发生腭裂畸形是弱的致畸药10.吸入疗法的副作用常见为诱发口咽和食道的霉菌感染偶可发生声嘶使用储雾器（spacer）嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染GCs不良反应及其并发症的防治（续-4）七、GCs的撤药症候群及防治撤药症候群包括与撤减GCs有关的主观和客观的所有表现停药反应：长期应用糖皮质激素产生医源性肾上腺皮质功能减退，在撤停药过程中（特别是突然停药）或停药1~2年内遇紧急情况出现发热、肌痛、关节痛、全身无力等；甚至发生急性肾上腺皮质机能不全，临床以头晕、呕吐、休克、低血糖性昏迷等类似肾上腺危象的表现，一旦发生应即按肾上腺危象抢救，以GCs治疗为主，辅以补液、抗休克及对症治疗反跳现象：指突然停药而引起疾病复发或加重，常需加大剂量治疗戒断综合征：精神上或症状上的激素依赖性，临床上既无原发病的复发表现，也无HPA轴的抑制依据有些HPA轴功能正常的患者仍具有撤药症候群的表现，系由于机体组织已习惯于高水平的皮质激素，即使有正常水平的皮质激素，患者仍处于相对的肾上腺皮质功能不全的状态GCs撤药症候群及防治（续-1）防治正确判断原发病的活动抑或HPA轴的功能抑制非常重要停药需缓慢地减量，不可骤然停药予适当的鼓励和消除顾虑必要情况下需补充生理剂量的激素或停药后1年内应激情况下投予足量的GCs停用GCs后连续应用ACTH7天GCs撤药症候群及防治（续-2）病人(疾病)内科医生激素治疗有效性安全性YesNo其他作用机制最佳治疗方案剂量时间副作用最小时限药物选择糖皮质激素临床应用总体基本原则八.GCs的临床应用GCs在风湿性疾病的应用•在风湿性疾病治疗中，糖皮质激素(以下简称激素)不仅应用广泛且有着特殊的历史渊源•1948年美国风湿病学家PhillipHench第一次将可的松用于治疗一例29岁的类风湿关节炎(RA)患者，获得神奇般的疗效并因此获得诺贝尔奖•从此，人工合成的激素作为目前仍是最有效的抗炎药和免疫抑制剂，逐渐应用于许多风湿性疾病的治疗，并成为治疗风湿性疾病的主要药物之一•然而，激素是一把“双刃剑”，长期使用、使用不当等可导致一系列副作用•故临床上应强调合理应用激素治疗风湿性疾病GCs在风湿性疾病的应用（续-1）•局部注射：1.可缓解疼痛、减轻炎症、改善活动