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大疱性皮肤病武汉大学中南医院宋继权概述•是指一组发生在皮肤粘膜以大疱为基本损害的皮肤病遗传性:先天大疱性表皮松解症等分类原发性:天疱疮、大疱性类天疱疮等获得性继发性:大疱性药疹、SSSS、烫伤等•WalterF.Lever是当代一位杰出的皮肤病理学家，1953年他首次提出了大疱性类天疱疮的概念,并将它与天疱疮区分开。1958年首先将皮质类固醇用于天疱疮及大疱性类天疱疮的治疗，使大疱病患者的预后大为改善三个里程碑1949年第一版1953年第二版天疱疮类天疱疮•BP11-18•1949•BP11-19•19532ban•天疱疮：表皮内疱•类天疱疮：表皮下疱60年代现代免疫学取得重大进展，作为医学生的RobertE.Jordon在微生物学家Bentner的指导下，采用免疫荧光技术，于1964年发现在天疱疮患者的血清中存在着抗棘细胞间物质的自身抗体。1967年又首先发现在大疱性类天疱疮患者的血清中存在有抗基底膜带抗体，从而揭开了获得性大疱性皮肤病自身免疫的基本性质天疱疮棘细胞间荧光•临床•荧光类天疱疮基底膜带荧光80年代当分子生物学登上舞台后，对大疱病的研究从自身抗体转向自身抗原，进而进入基因水平的研究。一位年轻而杰出的皮肤病学者JohnR.Stanley站到了研究的前列，1984年首先从正常人的皮肤中纯化出230KDBPAg1的大疱性类天疱疮抗原，1988年又首先分离出BPAg1的CDNA•胞浆蛋白包括桥斑蛋白（desmoplakin）和斑珠蛋白(plakoglobin)等；跨膜蛋白主要包括桥芯蛋白(desmoglein,Dsg)和桥粘蛋白(desmocollin,Dsc)桥粒结构半桥粒•基底细胞与基底膜带间的主要连接结构•主要成分有BPAg1、BPAg2等天疱疮（Pemphigus）天疱疮是一组以表皮内棘层松解为特点的严重的慢性复发性大疱性皮肤病，病程慢性。累及皮肤和粘膜。目前认为是一种自身免疫性疾病临床分型•寻常型天疱疮•增殖型天疱疮•落叶型天疱疮•红斑型天疱疮•其他：疱疹样天疱疮、IgA天疱疮、副肿瘤性天疱疮（PNP）、药物诱发的天疱疮、流行性落叶性天疱疮病因研究表明本病可能是一种自身免疫性疾病证据：1.表皮棘细胞间存在免疫球蛋白(天疱疮抗体)2.血清中存在天疱疮抗体，其滴度与疾病的严重程度相平行3.血液透析清除循环抗体可使病情缓解4.皮内注射天疱疮抗体可制造天疱疮动物模型5.天疱疮抗体可诱导培养人皮片棘细胞间松解6.免疫抑制剂治疗有效•一、寻常型天疱疮PemphigusVulgaris最常见好发年龄：中年人，儿童罕见发病部位：口腔、胸背、头颈部，严重者可泛发全身，60%患者初发损害为口腔粘膜，表现为水疱和糜烂。4～6个月后才发生皮肤损害自觉症状：一般仅有轻痒临床表现皮损特点：在皮肤上突然发生黄豆大至蚕豆大水疱，有时可达核桃大；疱壁多薄而松弛，疱液开始清亮，以后混浊含有血液，疱破溃后形成糜烂、结痂；Nikolsky征阳性；常有特异的腥臭；治疗后留有色素沉着，不留疤如不及时给予有效治疗，症状持续及扩展，大量液体丢失，发生低蛋白血症，并发感染、败血症而危及生命尼氏征（Nikolsky）征：又称棘层松解征，指在外力作用下，表皮极易剥离，或轻轻地压迫完整的大疱，疱液即在大疱内从压迫点向四周扩散(1)推压水疱一侧，水疱沿推力方向移动(2)加压疱顶，疱液四周围移动(3)推擦外观正常皮肤，表皮剥离或起水疱(4)牵扯水疱壁，外观正常的皮肤一同剥离•二、增殖型天疱疮PemphigusVegenate是寻常性天疱疮的异型好发部位：腋窝、乳房下、腹股沟、外阴、肛门周围、鼻唇沟及四肢等部位自觉症状：不明显，有时伴有高热等全身症状皮损特点：初起为松弛的水疱，Nikolsky氏征阳性，破溃后形成糜烂，乳头状增生，表面污秽，结痂、有恶臭病变时轻时重，往往持续多年，病程慢性，预后良好三、落叶型天疱疮Pomphigusfoliaceus好发年龄：中老年人好发部位：开始主要发生于头、面及胸、背上部，口腔粘膜受累少见皮损特点：在正常皮肤上或红斑上出现松弛的水疱，极易破溃并形成油腻状结痂，出现局限或广泛性的剥脱，有腥臭。有时患处皮肤潮红肿胀及叶状痂皮，类似剥脱皮炎损害。Nikolsky征阳性病情缓慢发展，渐及全身，也可因继发感染而死亡四、红斑型天疱疮Pemphiguserythematosus是落叶型天疱疮的异型好发于头部、面颊及胸背部，下肢及粘膜很少累及Nikolsky氏征阳性。在红斑基础上出现浅表水疱，壁薄易破，上覆有鳞屑、结痂。面部皮损分布多为蝶型红斑，酷似红斑狼疮。头部、胸背部多覆有脂溢性结痂，和脂溢性皮炎相象病程缓慢，水疱时愈时发；偶可转化为落叶型天疱疮五、疱疹样天疱疮Pemphigusherpetiformis好发于中老年人躯干及四肢近端发生环形或多环形红斑，边缘略隆起，表面有紧张性水疱或丘疱疹，尼氏征阴性瘙痒明显，病程慢性，预后好，多数病例用药物长期控制，少数可转变成寻常型、落叶型天疱疮。日晒后可加重寻常型天疱疮：水疱位于基底膜上方。疱底有一层呈“墓碑”的基底细胞。增殖型天疱疮与寻常型相同，但晚期病变有明显的棘细胞肥厚和乳头瘤样或疣状增生组织病理落叶型天疱疮和红斑型天疱疮：裂隙或水疱位于棘层上部或颗粒层。颗粒层内可见角化不良细胞•疱疹样天疱疮：裂隙或水疱位于棘细胞层的中部，疱内有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞免疫病理免疫病理显示IgG、IgA、IgM或C3在角质形成细胞间隙内呈网状沉积。寻常型天疱疮主要沉积在棘层的中下方；落叶型天疱疮主要沉积在棘层的上方至颗粒层•主要诊断依据：①皮肤发生不易愈合的松驰性水疱、大疱，容易破裂，遗留不易愈合的糜烂面，尼氏征阳性，可伴有口腔粘膜损害②组织病理显示表皮内水疱及棘层松解③免疫病理可见棘细胞间有IgG、IgA、IgM或C3网状沉积。间接免疫荧光检出血清中天疱疮抗体诊断与鉴别诊断•主要与大疱性类天疱疮鉴别•大疱性类天疱疮为疱壁紧张的大疱或血疱、不易破裂、尼氏征阴性，粘膜损害少。组织病理为表皮下大疱。免疫病理检查见皮肤基底膜带IgG和/或C3呈线状沉积治疗•1、一般治疗:高蛋白、高维生素饮食，注意纠正水、电解质平衡。全身衰竭者应给予适量的血浆清蛋白，少量多次输血或血浆•2、糖皮质激素:首选。一旦确诊尽早应用。开始剂量要足够，以尽快控制病情。用量与给药方法应根据天疱疮的类型、皮损的范围、粘膜有无损害、天疱疮抗体的滴度的不同而异，一般来说，寻常型、增殖型用量要大，落叶型和红斑型相对用量较小3、免疫抑制剂：常作为糖皮质激素的联合用药，能提高疗效，减少大剂量激素的副作用。也可单独应用于病情较轻的及激素治疗抵抗的病人雷公藤多甙、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨喋呤、环孢素应用免疫抑制剂应注意副作用，如骨髓抑制、肝肾功能损害等。4、丙种球蛋白或血浆置换疗法：对大剂量激素治疗及与免疫抑制剂联合治疗病情不能控制者，可考虑采用5、抗感染：并发细菌、真菌感染相当常见6、局部治疗：护理：口腔、眼部。暴露疗法：损害广泛者宜采用暴露疗法。大疱性类天疱疮BullousPemphigoid是一种自身免疫性表皮下大疱病，主要特征是疱壁较厚、紧张不易破的大疱，组织病理为表皮下大疱大疱性类天疱疮类天疱疮瘢痕性类天疱疮妊娠性类天疱疮（妊娠疱疹）病因•目前认为本病是自身免疫疾病，用间接免疫荧光检查，患者血清中有抗表皮基底膜带的自身抗体，主要是IgG。用直接免疫荧光检查发现表皮基底膜上有IgG呈线状沉积。有些病人抗核抗体也可以呈阳性并合并其它免疫性疾病如皮肌炎临床表现•好发年龄：50岁以上的中老年人•好发部位：躯干、四肢伸侧、腋窝和腹股沟•自觉症状：可有不同程度的瘙痒•典型损害：在外观正常的皮肤上或红斑基础上出现水疱或大疱，疱壁较厚、紧张，呈半球状，直径1～2cm。内含浆液，少数可呈血性，疱不易破，糜烂面常覆以痂皮或血痂，尼氏征阴性•10%～35%的病例出现口腔粘膜损害，表现为水疱或糜烂•病程大多进展缓慢，水疱不断愈合和新生•若不及时治疗，皮疹可逐渐增多泛发全身，机体日益衰弱，可因继发感染而死亡组织病理•表皮下水疱，水疱为单房性，疱顶多为正常皮肤，疱腔内有嗜酸性粒细胞•真皮乳头血管周围有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞浸润免疫病理•基底膜带IgG和/或C3沉积。若采用1MNaCL盐裂皮肤作底物，荧光在盐裂皮肤的表皮侧诊断1.临床表现:中老年发病,浮肿性红斑基础上水疱，大疱，疱壁紧张,不易破，尼氏征阴性2.病理学检查：表皮下疱，真皮浅层较多嗜酸性白细胞浸润3.免疫荧光检查:基底膜带荧光.系IgG,C3沉积所致.若采用1MNacl盐裂皮肤作底物，荧光在盐裂皮肤的表皮侧鉴别诊断•获得性大疱性表皮松解症•大疱性多形红斑•天疱疮•疱疹样皮炎•线状IgA大疱性皮病治疗•1.皮质激素•2.免疫抑制剂•3.氨苯砜（D.D.S）:0.1～1.5g/d•4.四环素:0.5g,qid.或米诺环素0.1g/d.或与大剂量烟酰胺1.5～2.0g/d合用•5.支持疗法•6.抗感染•7.局部治疗首剂量首剂量是指最初治疗给予的强的松量/日轻症中症重症皮损面积小於10%30%左右大於50%天疱疮40mg60mg80mgBP30mg40mg60mg控制剂量•控制剂量是指将皮损完全控制所需要的剂量•多数患者采用以上首剂量是可以控制病情的。但有少数患者，尤其是重症患者皮损得不到控制，需进一步加量。具体方法是给予首剂量后观察3-5天，若仍不时有新出疹，原有水疱不消或糜烂面有明显渗出，则应加量，幅度为首剂量的50%，如此直至皮损完全被控制维持量•维持量是指皮疹完全控制后需长期服用的剂量•在皮疹完全控制后10-14天开始减量,最初每1-2周可按控制量的10%减药，以后减药速度应减缓,在维持量阶段，可逐渐调整至隔日服药并用小剂量MTX，有助于减少皮质类固醇的用量对于中、重症疱病患者，如果无慢性肝病、肝功能正常，在治疗之初就采用小剂量氨甲喋呤（MTX），即每周一次肌肉注射10-20mg,连续6-8周。对减少皮质类固醇的用量,及早控制皮损、减少不良反应是一个行之有效的方法除了MTX外，还可应用硫唑嘌呤，环磷酰胺,雷公藤多甙，或环孢素等适当的“保驾”药物，以减少不良反应的发生由于皮质类固醇用量较大，又需长期维持治疗，应同时并用“保驾”药物预防、减少不良反应的发生•预防骨质疏松，应常规给予鱼肝油丸及钙片•保护胃粘膜，服用胃膜素，硫糖铝或氢氧化铝凝胶•在服用大剂量强的松时并服补达秀或枸椽酸钾，以补充钾•抗感染药物，对于有大面积糜烂的患者，在治疗之初应作细菌培养及药敏试验，选用适当的抗生素。•预防口腔粘膜及呼吸道白色念珠菌的感染，经常以苏打水漱口•此外应定期测血压，查血糖及尿糖，查大便潜血，定期作胸透等正确使用激素冲击疗法冲击疗法是指在短期内静脉给予是大剂量皮质类固醇，常用甲基强的松龙，剂量视病情而定，从240-1000mg不等，一般每天一次，连续用三天冲击疗法仅适用于1．初发的重症疱病患者2．强的松用量已超过100mg/天，皮损仍不能控制3．骤然停药,导致皮损复发的病例在冲击期间应密切观察病情变化，注意患者的血压、心率、水电解质平衡等总之，对疱病早期诊断，早期治疗；正确使用皮质类固醇，必要时辅以免疫抑制剂如MTX；并佐以必要的“保驾”药物，天疱疮、大疱性类天疱疮不但可以控制，而且是可以治愈的