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大疱病BulisterDermatoses皮肤疱病的分类•表皮内疱病–天疱疮–疱疹样天疱疮–家族性慢性良性天疱疮（Hailey-Hailey病）•表皮下疱病–类天疱疮–疱疹样皮炎–疤痕性类天疱疮–线状IgA大疱性皮病–获得性大疱表皮松解症–妊娠疱疹天疱疮(Pemphigus)流行病学•男女患病情况相等•平均发病年龄：50-60岁病因–不明确–可能因素：药物、感染、遗传等发病机理•是一种自身免疫性疾病–表皮棘细胞间免疫球蛋白（天疱疮抗体）沉积–血循环中存在天疱疮抗体，滴度与临床活动性平行–血液透析清除循环抗体可使病情缓解–皮内注射天疱疮抗体可制造天疱疮动物模型–天疱疮抗体可诱导培养人皮肤片棘细胞间松解–免疫抑制剂治疗有效机制•自身抗体特异性沉积在表皮棘细胞间•大量免疫球蛋白沉积产生的直接作用•纤维蛋白溶酶原激活•补体的激活–破坏细胞-细胞间结合蛋白质细胞间结合结构•细胞与细胞间结合(E-cadherin结合）–桥粒(Desmosome)：•上皮细胞与细胞之间的结合结构。•相邻的细胞膜之间形成在光镜下可见的卵圆形致密增厚处•电镜下可见深染物质•两个细胞的桥粒斑之间的距离约30-60nm。有中间丝（Intermediatefilaments）附着。–Adherensjunction：肌动纤维（actin）等微丝附着。•细胞与基底膜带结合（Integrin结合部位）–半桥粒：上皮细胞与基底膜之间的结合结构。–Adhesionplaque：微丝结合部位分型•寻常型天疱疮（PemphigusVulgaris，PV）–增殖型天疱疮（PemphigusVegetans）•落叶型天疱疮（PemphigusFoliaceus，PF）–红斑型天疱疮（PemphigusErythematosus）临床表现——以寻常型天疱疮为代表寻常型天疱疮•在外观正常皮肤粘膜或红斑基础上出现大疱•疱壁松弛，容易破溃结痂•皮损愈合后不留疤痕•尼氏征（Nikolskysign）阳性•病程：迁延、反复发作，长期不愈•症状：自觉皮损部位瘙痒、灼痛•全身表现：发热、不适、组织液丢失水电平衡紊乱、消耗•累及部位：–全身各部位，以头面部、躯干与四肢近端为突出50%累及口、鼻、眼、外生殖器、肛门等部位粘膜•尼氏征阳性–在水疱上挤压，疱内液体向周边渗透–牵拉破溃之疱壁，周围表皮进一步剥脱–外观正常皮肤用力摩擦可剥脱病理组织学检查•表皮内基底细胞上形成裂隙与水疱，仅留一层基底细胞•水疱内见棘层松解细胞，疱底可见“绒毛”•真皮上部嗜酸性细胞与嗜中性白细胞浸润直接免疫荧光•早期未形成水疱的皮损取材•棘细胞之间可见免疫球蛋白沉积•主要是IgG，少数为IgM和IgA•可以有补体C3沉积间接免疫荧光•底物：兔唇、猴食道上皮•大部分活动期患者血液循环中存在自身抗体•主要是IgG，个别为IgM，IgA•抗体滴度与病情活动的严重程度具有相关性。诊断•临床表现：松弛性大疱，尼氏征阳性•病理组织学特征：表皮内下方水疱落叶型天疱疮•临床特点：疱壁极薄，容易破溃常见红斑和糜烂面上结痂、脱屑尼氏征阳性好发于头面部、躯干，逐渐扩大到全身口腔粘膜损害较少，易累及毛发、甲•组织病理特点水疱发生在颗粒层及其下方，形成刺细胞松解、裂隙与大疱陈旧皮损角化过度、角化不全、棘层肥厚、乳头瘤样增生颗粒层内棘细胞松解形成角化不良的谷粒细胞真皮内嗜酸性白细胞较多的炎症细胞浸润增殖型天疱疮•寻常型天疱疮侵犯皱摺部位皮肤的特殊表现•临床特点：–好发生在脂溢部位•头面部、腋下、肚脐窝、胸背部、外阴与腹股沟–皮损特点：•疱壁极薄，容易破溃，形成糜烂面和乳头状增生红斑型天疱疮•临床特点：好发部位：–头部、面部前额、两颊、耳壳，上胸部、腋窝。四肢较少皮损特点：–类似红斑狼疮，红斑上有脂性鳞屑、结痂实验室特点：血清中存在天疱疮抗体、抗核抗体表皮棘细胞间IgG和C3沉积面部红斑BMZ存在IgG和C3线状沉积天疱疮研究的几项发现大疱病抗原性质：中间丝相关蛋白（IFAP）名称MW位置功能BPAG1230k半桥粒IF连接于致密板Plakoglobin83k桥粒IF连接于致密板DesmoplakinI250k桥粒IF连接于致密板DesmoplakinI215k桥粒IF连接于致密板Plectin300k皮质Vimentin结合，和MAP1，MAP2及spectrin结合Ankyrin140k皮质通过Vimentin结合到细胞膜Filaggrin30k胞浆结合角质蛋白LaminBreceptor58k胞核通过Lamin结合到细胞核膜内层几种大疱病的自身抗原的性质抗原名称MW性质BPAG1230K基底膜抗原BPAG2180K基底膜抗原PVA130KDesmoglein3，PFA160KDsg1PNP250K210K230K190KDesmoplakinBPAG1DesmoplakinII•天疱疮的分型–经典分型：寻常型、落叶型、红斑型、增殖型–最新分型•寻常型天疱疮–增殖型天疱疮：局限型–药物诱导型•落叶型天疱疮–红斑型天疱疮：局限型–Fogoselvagem：局部流行型–药物诱导型•副肿瘤型天疱疮•IgA天疱疮？鉴别诊断•类天疱疮•疱疹样皮炎•重症多形红斑治疗•首选治疗–糖皮质激素•根据病情的严重程度选择剂量•起始剂量泼尼松1mg/公斤体重·日•病情未控制按～50%幅度加量，直至控制病情•病情平稳2～３周后逐渐减量•常用药物：–强的松与强的松龙：口服–氢化可的松：用于急性期迅速控制病情–甲基强的松龙：口服或静脉给药•并发症的治疗–主要为使用大剂量激素引起的并发症•感染：肺部感染，皮肤感染•类固醇糖尿病•类固醇性高血压•消化性溃疡与消化到出血•精神症状•次选治疗–主要选用的免疫抑制性药物•硫唑嘌呤：50mg，每日2～3次。•吗替麦考酚酯（MycophenolateMofetil）:2g/日–其它免疫抑制性药物•环磷酰胺：200mg，隔日一次，静脉注射。•氨甲喋呤：10-25mg，iv，每周一次。•雷公藤多甙：20mg，每日3次。•使用免疫抑制剂的指针：–单独使用较大剂量糖皮质激素不能够控制病情，增加剂量受限–存在长时间应用大剂量使用激素的禁忌症，如近期感染、严重的糖尿病、高血压等–使用激素病情得到控制，但是需要很高的维持剂量，减量困难。•其它治疗–辅助用药：补充钙、钾等电解质，纠正水、电解质紊乱–补充蛋白质、维生素及热量–病情控制后定期随诊，调整药物剂量，及时控制合并症与并发症•局部治疗–清洁治疗：1：8000高锰酸钾溶液泡浴，清除分泌物、结痂及微生物–使用扑粉、膏剂、油剂等保护皮肤和口腔、眼睛、外阴等粘膜–防治感染。类天疱疮发病机制：–皮肤基底带的类天疱疮抗原性质改变–机体免疫细胞激活并产生抗基底带抗体–形成的抗原-抗体复合物，激活补体–介质释放、细胞趋化、细胞溶酶体酶释放等–基底膜带中连接表皮与真皮的结构受破坏病因与发病机理诊断•临床表现–正常皮肤粘膜或红斑上大疱形成，疱壁紧张，尼氏征（Nikolskysign）阴性–皮损主要分布在四肢、腋下、腰际、下腹部等屈侧面，严重时可以泛发全身，并累及口、鼻部位粘膜–病情迁延，反复发作，长期不愈–多发生在老年患者–自觉皮损处瘙痒，可伴有发热、不适等全身症状。大疱性类天疱疮：•疱壁紧张性大疱，•尼氏征阴性•可见血疱•辅助检查–病理组织学检查：表皮下大疱形成，真皮内嗜酸性粒细胞浸润。–直接免疫荧光检查：IgG或C3沿皮肤基底带沉积，部分患者有IgM、IgA，IgE和IgD线状沉积。–间接免疫荧光检查：部分患者循环中检测到抗基底膜IgG抗体，少数患者为IgE或IgA。抗体滴度与病情严重程度不成正比。类天疱疮：表皮下大疱，内有嗜酸细胞浸润•类天疱疮：皮肤基底膜带IgG沉积鉴别诊断•疤痕性类天疱疮•获得性大疱表皮松解症•妊娠疱疹•线状IgA大疱性皮病•大疱性红斑狼疮等治疗•首选治疗–糖皮质激素：•根据病情的严重程度选择剂量，个体差异较大，其始剂量0.5～1mg/公斤体重·日•根据病情需要递增剂量，直至控制病情•病情控制后逐渐减少剂量。–氨苯砜（DDS）：50mg，每日2～3次。–局部治疗与并发症的治疗：与“天疱疮”相似•次选治疗–磺胺吡啶：100mg～200mg，每日3次。–免疫抑制药物：参见“天疱疮”节。