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ICU患者侵袭性真菌感染治疗策略概述在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加，约占医院获得性感染的8～15%其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念珠菌是最常见的病原菌，但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加HilmarW,etal.CID2004;39:309–17美国医院院内血流感染（BSL）：对24,179个病例的分析病原菌10000例入院患者中的BSL病例BSL比例总数ICU病房非ICU病房粗死亡率%金黄色葡萄球菌b肠球菌属c念珠菌属c非ICU病房大肠埃希菌克雷伯菌属铜绿假单胞菌肠杆菌属沙门菌属包氏不动杆菌总数ICU病房ICU病房患者与非ICU病房患者相比P0.05在非中性粒细胞减少患者中更常见在中性粒细胞减少患者中更常见念珠菌属的分布和与之相关的粗死亡率念珠菌属（占分离菌的百分比）粗死亡率%白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌美国医院院内血流感染（BSL）：对24,179个病例的分析HilmarW,etal.CID2004;39:309–17近年来，非白色念珠菌的分离率有所上升全球ARTEMISDisk研究结果显示：1997-2003年非白色念珠菌分离率有所升高0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%1997－199819992000200120022003光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌10.5%(n=2475)9.3%(n=2047)9.2%(n=1112)10.7%(n=2431)10.2%(n=2635)11.5%(n=3974)分离率(%)MAPfaller,etal.JClinMicrobiology.2005:5848-5859.C.glabrata在美国医院感染分离率上升1992-2001(N=3683)2001-2007(N=2536)PN(%)C.glabrata559(18%)642(25%)0.001%Flu-RamongC.glabrata9%14%0.006Pfaller,etal.JClinMicrobiol2003;41:2176.Pfaller,etal.JClinMicrobiol2009;47:3185.C.albicans,45.6%C.glabrata,26.0%C.parapsilosis,15.7%C.krusei,2.5%C.lusitaniae,0.8%others+unknown,1.3%C.tropicalis,8.1%北美2019名念珠菌血症患者念珠菌分布：非白念感染超过50%ProspectiveAntifungalTherapy(PATH)AllianceDatabaseHornDL,CID2009:48(15June):1695-1703others26%C.tropicalis21%C.parapsilosis26%C.glabrata27%美国底特律ReceivingHospital(1997-2002)DavisSL.AnnPharmacother.2007,41(4):568-73念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染超过50%念珠菌血症白念与非白念患者比例：50%vs50%C.parapsilosis18%C.tropicalis19%C.krusei4%others9%C.glabrata50%美国波士顿ICU(1995-2005)ChowJK.CID2008:46(15April):1206-1213念珠菌血症白念与非白念患者比例：54%vs46%念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染超过50%C.glabrata40%C.parapsilosis19%C.tropicalis14%LeroyO,etal.,CriticalCare.2010;14(3).[Epubaheadofprint]法国ICU(2005-2006)念珠菌血症白念与非白念患者比例：57.4%vs42.6%念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染超过50%浙医一附院ICU（2002-2006）光滑念珠菌,35.7%热带念珠菌,30.6%近平滑念珠菌,28.6%其他念珠菌,5.1%程旭萍，中国急救医学2009.29（1）：13-16念珠菌血症白念与非白念患者比例：52.7%vs47.3%念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染超过50%DavisSL.AnnPharmacother.2007,41(4):568-73抗真菌治疗费用：白念Vs非白念$780Vs.$2030P=0.05光滑念珠菌的治疗费用最高$2920念珠菌血症病程：白念Vs光滑菌6.2天Vs.7.8天P=0.03住院死亡率：白念Vs光滑菌25%Vs.60%P=0.006美国底特律ReceivingHospital(1997-2002)白念与非白念血流感染的临床预后差异如何更好的治疗念珠菌引起的感染？Albicans？non-Albicans？or选择恰当的抗真菌药物90KumarA.etal.Poster160.ICAAC2007.%Survival1020304050607080Bacteremia(n=2686)Candidemia(n=308)18%48%77%81%48%42%16%7%Overall0-2hDelay2-12hDelay12hDelay早期抗念珠菌治疗明显提高患者生存率全体延迟0~2h延迟2~12h延迟12h细菌性菌血症（n=2686）念珠菌性菌血症（n=308）0起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系134例念珠菌血症0%5%10%15%20%25%30%35%12小时内12-24小时24-48小时48小时死亡率Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-3645“恰当的经验性治疗可以提高病人生存率，尽管目前该策略应用还很少”——ParkinsMD,etal.JAntimicrobChemother.2007,60:613-618“对所有发生念珠菌血症的ICU患者，在获得念珠菌培养结果和药敏结果前使用棘白菌素作为一线治疗药物可以减少不恰当经验性治疗的发生，也同时了提高治疗侵袭性念珠菌病的疗效.”——LeroyO,etal.,CriticalCare.2010;14(6).ICU患者侵袭性念珠菌感染：治疗策略针对的是拟诊IFI的患者争论多、难掌握、很重要ICU患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率使得经验治疗的地位极为重要高危,临床表现,但没有真菌感染证据存在高危因素的病人在进入危险期时开始-长时间、严重的粒缺-持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但3-7d后再发热-侵袭性真菌感染可能性不能被排除经验性治疗在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低氧血症（在机械通气，较高条件下），肺部影像有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。要积极寻找病因注意免疫功能变化监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、特别是肠功能就目前国内的情况来看，正确的早期经验性治疗是降低IFI死亡率的关键经验性治疗药物的选择:考虑可能的病原真菌患者预防用药的种类药物的抗菌谱、安全性和效价比等脏器功能危重程度，APACHE评分localepidemiology药物相互作用经验性治疗真菌感染治疗失败的主要原因诊断困难临床表现复杂、诊断手段滞后治疗延迟病情进展迅速、抗真菌药物有效控制需较长时间有效药物的选择不当剂量不足，疗程不足住院时间长高敏感性糖尿病肾衰竭血液透析急性胰腺炎广谱抗生素的使用中心静脉导管癌症和化疗肠外营养外科手术移植服用免疫抑制剂多处念珠菌定植ICU中发生侵袭性念珠菌病的危险因素LuisOstrosky-ZeichnerCritCareMed2006;34:857–863ICU患者念珠菌血症的高危因素92.1%72.5%70.6%45.6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%中心静脉导管机械通气既往细菌感染高真菌定植系数一项10年(1990-2000)的回顾性荟萃分析患者比例(%)CharlesPEetal.IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.有关治疗的基本问题What？菌种？药物？When？我们应该在何时开始治疗?0102030405060708090100C.albicanC.glabrataC.tropicalisC.parapsilosisC.kruseiFluconazoleVoriconazole全球ARTEMISDisk研究结果(1997-2007)光滑和热带念珠菌敏感性较低PfallerMA,JCM,2010,48(4):1366–1377念珠菌对主要唑类的体外药敏结果LeroyO,etal.,CriticalCare.2010;14(3).[Epubaheadofprint]氟康唑耐药和中介的念珠菌比例：白念：3.3%Vs.非白念：38.3%(p0.0001).ICU念珠菌对氟康唑体外敏感率（%）非白念对氟康唑耐药比例明显高于白念念珠菌对主要唑类的体外药敏结果0.0%60.0%75.0%81.8%50.0%96.7%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%C.albicansC.glabrataC.parapsilosisC.tropicalisC.kruseiothersCaspofunginAnidulafunginMicafunginNo.isolatesMIC90%≤2MIC90%≤2MIC90%≤2所以血流分离株53460.2599.9298.81100氟康唑耐药株3150.2510011000.5100棘白菌素对血流感染分离株或氟康唑耐药株体外活性PfallerMA.JCM2008.46(8):2620–2629念珠菌对主要棘白菌素的体外敏感性以下患者更适合使用棘白菌素：a、中重度患者，b、近期接受过氮唑类药物治疗或预防性用药的患者（AIII）。非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南（IDSA2009）光滑念珠菌感染推荐使用棘白菌素类治疗（B-III）。氟康唑、棘白菌素类推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（AI）。非中性粒细胞减少患者疑似念珠菌病的经验性治疗（IDSA2009)非中性粒细胞减少患者中疑似念珠菌病的经验性治疗与确诊患者相似推荐使用：•氟康唑或棘白菌素初始治疗（BIII）；棘白菌素类推荐用于：•近期使用过三唑类药物，•或中度或重度感染的患者，•或具有光滑念珠菌及克柔念珠菌感染的高危因素患者（B-III）。卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌症(systematicreview)系统分析了5个使用卡泊芬净单药治疗确诊念珠菌症的临床试验数据卡泊芬净有效治疗侵袭性念珠菌症(血流感染)ColomboAL.AntimicrobAgentsChemother.2010May;54(5):1864-71血培养阳性比例%18.6%26.4%17.5%16.7%25.5%9.3%8.3%10.5%0%6.6%光滑近平滑热带克柔白念ColomboAL.AntimicrobAgentsChemother.2010May;54(5):1864-71卡泊芬净治疗由非白念引起的侵袭性念珠菌症（血流感染）的疗效与治疗白色念珠菌疗效相当。卡泊芬净有效治疗侵袭性念珠菌症(血流感染)一线选择卡泊芬净N=73一线选择氟康唑N=96P值总体应答率(%)79.561.50.018达到临床稳定的病人比例(%)71.256.30.046确诊后的住院时间(天)15(9–26.5)23(12–31.5)0.021一线选择卡泊芬净治疗非免疫抑制病人侵袭性念珠菌感染疗效优于氟康唑JAntimicrobChemother.2010Aug;65(8):1765-70器官功能障碍患者抗真菌药物治疗ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障碍或衰竭