原研药与仿制药在临床应用的差异1

质量决定胜负原研药与仿制药在临床应用的差异MAPnumber:L.CN.GM.10.2013.1211•概述•从研发角度分析原研药与仿制药的差异•从药理学角度分析原研药与仿制药的差异•从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异目录全球面临不合理使用抗菌药物问题1.何礼贤，中华内科杂志.2009;48(5):353-3552.李兰娟，肖永红.中华临床感染病杂志.2012;5(4):197-200•抗菌药物不合理应用的原因是多方面的，推动抗菌药物合理应用依然是一个世界性难题1抗菌药物本身的特殊性2抗菌药物应用的广泛性2合理用药需关注同类仿制药与原研药物使用——同为氟喹酮类，却不同命运•随着环丙沙星仿制药的上市，仿制药大量使用，导致大肠埃希菌耐药率上升趋势大肠埃希菌的耐药率(%)环丙沙星的报销比例报销仿制药时间(年)大肠埃希菌的耐药率(%)环丙沙星的报销比例1.JensenUS,etal.JAntimicrobChemother.2010;65:1286–1291.2.SurveysfromtheBelgianScientificInstituteforPublicHealthforS.pneumoniaefromcommunityisolates1995年2005年，一项对丹麦前瞻性对原研药物与仿制药的药物经济学和耐药监测的研究S.pneumoniaesusceptibilitytomoxifloxacininBelgium0.00781250.0156250.031250.06250.1250.250.51240255075100MXF2010MXF1999MICcumulativepercentage累积百分比(%)•1999-2010年，莫西沙星对肺炎链球菌的MIC值在比利时没有升高最低抑菌浓度(MIC)•原研药物莫西沙星近10年仍保持对肺炎链球菌抗菌活性几乎未改变•同为氟喹诺酮类药物的环丙沙星，由于其仿制品的广泛使用，显著增加致病菌的耐药性原研药与仿制药究竟有何差异？目录•概述•从研发角度分析原研药与仿制药的差异•从药理学角度分析原研药与仿制药的差异•从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异原研药物的研发是系统工程新药开发JAMA.2002;287:2215.10000活性化合物250个进入临床前动物实验5个进入临床研究1个成为医药产品新药历时10－15年，花费约10-12亿美元•美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中,检查了1975-1999年所有FDA批准上市的新药共548个，其中20%药品曾受到警告或撤出市场研发角度原研新药开发过程原研药物的研发流程产品监督临床试验(人体)临床前研究(动物)合成与筛选研究阶段产品注册时间(年)12-5个5-10个约250个化合物约10,000个活性化合物1514131211109876543210Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期原研药物从合成与筛选到临床，一般历时10~15年研发角度•通过长时间的努力，最终筛选出具有较高临床疗效的活性药物•同时需要考虑药物的制剂问题，如药物稳定性及溶解度，及由此带来的安全性等问题•以原研药物莫西沙星的制剂故事为例，阐述从辅料到活性成分的药物优化制剂道路然而这就意味着药物的研发已经结束，可直接应用于临床？原研药物需要考虑相关制剂问题研发角度莫西沙星®原研产品的故事•需要的剂量•首先：原研药莫西沙星®制定优化莫西沙星配方制剂的目标•最初为100mg，200mg水溶液制剂，后调整为400mg的水溶液制剂•能实现缓慢和控制释放的要求•避免高浓度药物的治疗风险•最初为100mg，200mg水溶液制剂，后调整为400mg的水溶液制剂•最小化减少临床配置药物的过程•即用型配方，预混配方•允许合理的存储和时间•至少三年的稳定性•无菌、等渗性、基本没有致热源•注射用药物的标准质量属性莫西沙星®的目标需求研发角度初次尝试：莫西沙星0.9%NaCl溶液•莫西沙星第一个配方−1994年，100mg和200mg可溶于100ml的0.9%的氯化钠溶液中−大多数国家(除美国外)，大剂量注射氯化钠优于5％等渗葡萄糖(尤其是在治疗糖尿病患者中)1995年，我们决定开发葡萄糖溶媒制剂，尽管莫西沙星并不需要被存储在冷却的条件下溶解度(mg/mL)•目前观察到现象：等离子效应：盐酸莫西沙星的溶解度在0.9％NaCl溶液中显著下降，在冷藏的情况下会析出研发角度不懈努力：莫西沙星葡萄糖溶液•第二代制剂的问题−1995年：400mg能溶于200ml的5%的葡萄糖−能更好地溶解于不含氯离子的制剂中三年根本原因的调查和后续调查•观察的结果：5%葡萄糖溶液中颗粒的形成−不溶性微粒−患者安全风险因素研发角度遭遇瓶颈：莫西沙星葡萄糖溶液稳定性不佳，增加患者安全隐患•第二代制剂的问题−1.5μm大小的粒子可以在患者身上引起堵塞，而6μm的粒子可以在健康者身上导致堵塞1−颗粒相关的突出风险是：微循环障碍血管阻塞损伤各种器官2,3，特别是重病患者3,4静脉炎1.LehrHA,etal.AmJRespirCritCareMed2002;165(4):514-20.2.PuntisJW,etal.ArchDisChild.1992;67(12):1475-7.3.TurcoSJ,etal.JAMA.1971;217(1):81-2.4.OieS,etal.BiolPharmBull.2005;28(12):2268-70.正常血流血管堵塞研发角度遭遇瓶颈的原因：金属离子导致莫西沙星葡萄糖溶液形成细颗粒•第二代制剂的问题——相关质疑1998-1999年:葡萄糖制剂的安全性是潜在的临床挑战金属离子浓度很难保证，多种因素导致沉淀(如杂质、金属离子、等张化剂)，有关产品的安全引起关注观察的结果:•不同供应商及同一供应商不同批次的葡萄糖中金属离子含量存在差异•存在许多不同的金属离子的污染源：辅料、药物本身、设备以及包装材料研发角度最终方案：0.8%NaCl溶液替代5%葡萄糖溶液•第二代制剂的问题–关注NaCl等渗性尽管其他等渗制剂也被授予相关的专利，基于风险决定，0.8%NaCl制剂被应用于市场FromBayerInternalReport30742:MoxifloxacinHCLIV-DrugDevelopmentReport(02/2001)观察的结果:•氯化钠浓度降低至0.8％，400mg溶解于250mL，达到足够的溶解度1998-1999年:葡萄糖制剂：严重的粒子问题引发的NaCl制剂研究研发角度最终方案的优点：莫西沙星®0.8%氯化钠有良好的稳定性氯化钠配方初始亚可视颗粒数量8周后亚可视颗粒数量葡萄糖配方Dataonfile.40℃条件下贮存•初始即存在较多的＞25μm的亚可视颗粒，数量随着有机杂质含量的增加和贮存时间的延长而增加•盐酸莫西沙星氯化钠配方具有更好的药物稳定性研发角度•盐酸莫西沙星的葡萄糖配方，初始即存在较多的亚可视颗粒*，且数量随着有机杂质含量的增加和贮存时间的延长而增加•盐酸莫西沙星氯化钠配方具有更好的药物稳定性保存时间(40℃)970527-211/4对照组970527-211/6(加入100ppm杂质)970527-211/7(加入250ppm杂质)970527-211/8(加入500ppm杂质)970527-211/9(加入1000ppm杂质)187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm开始0.010.010.140.210.252周0.120.180.291.130.484周0.080.110.180.200.818周0.120.660.291.567.17保存时间(40℃)970527-211/13对照组970527-211/15(加入100ppm杂质)970527-211/16(加入250ppm杂质)970527-211/17(加入500ppm杂质)970527-211/18(加入1000ppm杂质)187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm开始0.000.100.000.020.102周0.010.030.040.030.194周0.000.010.030.020.118周0.000.030.010.030.29*＞25μmDataonfile.40℃贮存条件下的葡萄糖配方40℃贮存条件下的氯化钠配方本研究的目的在于评价有机杂质的含量在不同配方中对于亚可视颗粒形成的影响最终方案的优点：与葡萄糖配方相比，NaCl配方稳定性更佳研发角度莫西沙星®的制剂研发的艰辛历程•对于制剂问题，药物研发公司进行了多种研发方法的探索期间相关优化制剂的工作比预期更困难为将糖尿病患者的治疗风险最小化，氯化钠优于葡萄糖分子特征导致了关于在存储条件对形成粒子问题的讨论不溶性微粒的形成被认为难以控制，因此即使葡萄糖和其他糖类或糖醇被授予等渗专利，但从未推向市场•最终确定氯化钠溶剂的制剂被认为是对患者最安全的制剂选择盐酸莫西沙星一水合物的葡萄糖配方盐酸莫西沙星一水合物的0.8%氯化钠配方(拜复乐®)盐酸莫西沙星一水合物的0.9%的氯化钠配方1994年1995年2001年研发角度原研药物优化制剂配方后的获益溶解度药物均一性含量稳定性安全性•与仿制药的制剂相比，原研药物优化制剂配方后带来的优势研发角度与原研药相比，仿制药的溶解度时间更长原研药仿制药A-HP＜0.001P＜0.001P＜0.001•以美罗培南原研药和仿制药为例，原研药的溶解时间约为20.8±5.94s,而仿制药的溶解时间为47.5±13.1–82.2±15.7s。约为原研药的2~4倍(P＜0.001)溶解时间(S)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研发角度与原研药相比，仿制药的颗粒均一性差原研药物仿制药A仿制药B仿制药C仿制药F仿制药H仿制药G仿制药D仿制药E电镜下(×1,000)美罗培南的原研药与仿制药的晶体均一性比较•以美罗培南为例，仿制药的晶体颗粒大小至少是原研药的两倍或更高，晶体颗粒大小影响药物的溶解度等理化性质ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研发角度形式片剂的规格(mg/tablet)实际含量(mg/tablet)含量(%)1Ciflox®Bayer(Germany)250248.299.32CiprofloxacinBiogaran(Island)250240.896.33CipfloxPacific(NewZealand)250249.399.74CiprocinRacha(Syria)250249.499.85SiproAsia(Syria)250231.992.86CeprozElsaad(Syria)250225.690.27CiprofloxacinMicroNova(India)250248.199.38CiprofloxacinFDC(India)250227.4919Medociprin250Medochemie(Cyprus)250239.295.7b10NeocipOkasa(India)250239.695.811CiprofloxacinBrown&Burk(India)500507.2101.412CiploxCipla(India)500487.297.413Medociprin500Medochemie(Cyprus)500479.595.914CuminolGedeonRichter(Romania)500536.4107.315CifranRanbaxy(India)500505.4101.116CiprinolKRKA(Slovenia)500481.796.3TrefiS,etal.JPharmBiomedAnal.2007Jul27;44(3):743-54.与原研药相比，仿制药的含量稳定性差研发角度•2012年新申报的ANDA申请共2095个(按受理号计，不包括辅料)。已有批准文号20个以上