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1配合物作为药物的应用摘要：配位化合物（coordinationcompound）简称配合物，为一类具有特征化学结构的化合物，由中心原子或离子（统称中心原子）和围绕它的称为配位体（简称配体）的分子或离子，完全或部分由配位键结合形成。现代配位化学的研究领域已经远远超出了纯无机化学的范围，它涉及有机化学、催化机理、物质结构、化学键理论以及生命现象中一系列与金属离子有关的重要问题，形成了金属有机化学、配位催化、配位场理论以及生物无机化学等新的、充满活力的边缘学科。同时配位化学还在抗癌、杀菌、抗风湿、治疗心血管等重要药物胭脂以及其他国民经济的许多重要领域中，得到了广泛的应用。关键词：配合物药物应用抗癌药物钌配合物银配合物铂配合物金配合物金属解毒剂黄芩苷金属离子配合物稀土及其配合物人类每天除了需要摄入大量的空气、水、糖类、蛋白质及脂肪等物质以外，还需要一定的“生命金属”，它们是构成酶和蛋白的活性中心的重要组成部分。当“生命金属”过量或缺少，或污染金属元素在人体大量积累，均会引起生理功能的紊乱而致病，甚至导致死亡。因此配位化学在医药方面，越来越越显示出其重要作用。有些具有治疗作用的金属离子因其毒性大、刺激性强、吸收性差等缺点而不能直接在临床上应用。但若把他们变成配合物就能降低独行和刺激性、利于吸收。例如柠檬酸铁配合物可以治疗缺铁性贫血；酒石酸锑钾不仅可以治疗糖尿病，而且和微生物B12等钴螯合物一样可用于治疗血吸虫并；博来霉素自身并无明显的亲肿瘤性，在与钴离子配合后其活性增强；8-羟基喹啉和铜、铁各自都无抗菌活性，他们见的配合物却呈明显的抗菌作用；在抗风湿炎症方面，抗风湿药物与同配合后疗效大增。因此，配合物作为药物的使用具有非常诱人的前景。1、配合物的抗癌类药物[63][64]癌症作为疾病中的第二大死亡原因,严重威胁着人类的健康,全世界每年约有700万人死于癌症,其中我国每年150万人死于癌症,癌症已成为我国各类死因的头号杀手。因此,开发新型的、能选择性地作用于肿瘤细胞而对正常细胞没有毒性的抗肿瘤药物显得尤为迫切。化疗是目前临床治疗癌症的3大手段之一,但是长期以来,用于肿瘤治疗的药物主要是有机化合物;直到1969年美国密歇根州立大学的生物物理学家BarnettRosenberg偶然发现顺铂具有抗肿瘤活性,才激发了人们对金属药物的关注。世界卫生组织调查表明癌症患者数量正在逐年增加，对癌症的治疗闲的尤其紧迫，但是无论是内科治疗还是维克手术都无法耿直癌症。联合治疗时代的额到来主要体现在内科治疗显示其越来越重要的地位，尽管目前已有数十种化疗或者辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些中国流已经取得了相当高的治愈率，，但大多数药物只能是缓解病情。因而各国都在抗癌药物的研究与发展商投入了大量的人力、物力和财力，希望在不仅的将来能有所突破。目前比较成熟度2额抗癌药物均为金属的配合物，可分为铂类抗癌药物、钌配合物、有机锗配合物、茂类配合物、有机锡配合物和钯配合物。1.1铂配合物作为抗癌药物的应用[64]20世纪70年代以来，铂配合物抗癌功能的研究在国内外引起了极大地重视。铂配合物的抗癌活性是基于其对癌细胞的毒性。现已确定具有顺式结构的[PtA2X2]（A为胺类，X为酸根）均显示抑瘤活性，其中顺式二氯、二胺合铂抗癌活性最高。它不仅能强烈抑制实验动物肿瘤，而且对人体生殖泌尿系统、头颈部及其他软组织的恶性肿瘤有显著疗效，和其他抗癌药联合使用时具有明显的协同作用。由于“顺铂”尚有缓解期短、毒性较大、水溶性较小等缺点，经过化学家们的不懈努力，现已制出了与顺铂抗癌活性相近而毒副作用较小的第二代、第三代抗癌金属配合物药物。除铂外，其它金属如Ti、Rh、Pd、Ir、Cu、NI、Fe等地某些配合物亦有大小不同的抗癌活性。1.2钌配合物抗肿瘤作用[57]顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的抗癌药物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重降低了药物的疗效及其抗癌谱。近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗癌药物之一[9—11]。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于低毒性,容易吸收并在体内很快排泄。为此欧盟1997年成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组(COSTD8),专门加强钌抗癌药物的研究。人们在最初设计合成钌金属的抗肿瘤试剂时,由于认识还不够深刻,很多情况下是借用相应的思路,将开发铂类抗癌药物中的有效规律用到钌抗癌药物研究上,DNA往往成为主要的作用靶点。近年来随着对肿瘤发生与发展过程中各种分子事件的了解不断深入,涉及到细胞周期调控、细胞增殖有关的端粒酶、DNA拓扑异构酶及蛋白激酶等也被逐渐被人们关注,成为新的药物作用靶点。1.2.1钌配合物的抗肿瘤活性作为与铂类配合物的对照物,钌的配合物很早就被用于抗肿瘤试验。1980年美国Boston学院的Clark研究小组围绕fac2RuCl3(NH3)3和[cis2RuCl2(NH3)4]Cl等钌氨配合物的抗肿瘤活性开展了大量的研究工作[12—14]。一般认为,钌配合物与顺铂有不同的抗肿瘤谱,是由于它与顺铂有不同的作用机制,首先,Ru(Ⅲ)和Ru(Ⅱ)的配合物都是六配位八面体的构型,而Pt(Ⅱ)则通常采取四配位平面正方形的模式,其次,Ru(Ⅲ)和Ru(Ⅱ)之间氧化还原都容易发生,但是Pt(Ⅱ)和Pt(Ⅳ)(后者常为八面体配位模式)之间的转化则往往伴随着配合物构型改变,以及分子内键长的剧烈变化。钌配合物普遍的低毒性有可能归结为配合物进入体内之后,最初都充当前体药物的角色,通过水解或者由Ru(Ⅲ)向Ru(Ⅱ)的还原而被激活,即“还原活化(activationbyreduction)”。同时,由于钌跟铁的相似性,可以模拟铁和很多生物大分子相结合,特别是血浆中的血清蛋白和转铁蛋白,从而通过“转铁蛋白传输(transferrin2targeteddelivery)”[15]。而快速分裂的癌细胞对铁的需求比正常细胞要大,在细胞表面有大量的转铁蛋白受体(transferrinreceptor),能结合更多结合了金属的转铁蛋白。所以钌配合物主要结合癌细胞,与正常细胞作用相对较少,从而降低配合物的毒性。就作用目标而言,铂类配合物的靶标主要是DNA,而对于钌配合物,只有一部分3遵循了这个原则,甚至于对于有些钌配合物,与蛋白的结合被认为扮演着更为重要的角色[16,17]。在已经报道的工作中,有多种钌配合物表现出了很好的抗肿瘤活性,其中某些钌配合物目前已进入Ⅰ期或Ⅱ期临床阶段。1.1KP1019型配合物KP1019型配合物是Keppler等在20世纪80年代中后期着手合成的[18],这类配合物的基本通式为[HL][trans2Ru(Ⅲ)L2Cl4],其中L为含氮杂环配体[19],它们对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019于2006年完成了一期临床实验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡,能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长,而且在体内和体外实验中,都没有产生耐药性,也没有很严重的副作用。在KP1019被发现有良好的抗肿瘤活性之后,一些研究组在它的结构上也作了相关的改造,主要是改变与Ru(Ⅲ)配位的五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为1H21,2,42三氮唑[20]、噻唑[21]、22氨基噻唑[22]等。由此得出一个重要的结论,即通过降低含N杂环配体上配位N原子的碱性,可以大大增强配合物的稳定性[22]。很多实验数据都表明,ICR在生理环境下很容易水解,两个与金属配位的Cl-能逐步被取代,生成单取代或者二取代的产物。同时,核磁还证实有3种可能的水解产物,分别为单取代,或者双取代时所产生的异构体,HPLC实验,证实了[RuCl2(H2O)2(Im)2]+的存在[23]。郑康成等[24]对ICR的水解过程做了相关的理论计算,结果表明,对于二步水解产物[RuCl2(H2O)2(Im)2]+,两个处于顺位的Cl-被取代的可能性比较大。ICR和KP1019都能不可逆地结合DNA,但是其与DNA作用的能力比NAMI要弱,而且与顺铂的作用模式不同,有可能是因为钌配合物周围的配位环境比铂要拥挤,另外形成DNA加合物特别是交联需要两个活性的配位点,ICR和KP1019都不太容易达到[25]。KP1019系列配合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白结合能力,早期的研究表明,ICR和KP1019都能和去铁转铁蛋白结合,而KP1019的结合速率比ICR要快得多,有可能作为KP1019更为低毒的解释,而转铁蛋白则有可能作为这类配合物的传输蛋白[26]。随后,Baker等得到了ICR和KP1019与脱铁乳铁蛋白结合的晶体,晶体结构表明,His253和His597为ICR高亲和力的结合位点,对于KP1019,只有His253提供位点较高的亲和位点[27]1.2.2NAMI型配合物NAMI型配合物由Alessio等在1994年最先合成[28],他们发现这类配合物虽然在体外实验中不显活性,但是对鼠类的转移瘤却有很明显的抑制作用[29]。NAMI2A于1999年进入Ⅰ期临床,2003年进入Ⅱ期临床,是第一个进入临床的钌配合物。研究表明,NAMI2A对转移瘤细胞增殖的抑制作用可能是由于它能够阻滞细胞周期中的G22M的阶段[30]。NAMI2A还能导致细胞膜形态的改变、下调CD44基因编码的表达。此外,在许多新血管生成的体内和体外实验模型中,NAMI2A都表现了很突出的抗新血管生成的活性[31]。NAMI2A可能通过调节蛋白激酶C、细胞外信号调节激酶的脱磷酸作用、以及抑制c2myc基因的转录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而完全抑制由血管内皮生长因子(VEGF)导致的新生血管生成[17]NAMI2A对肺转移瘤有着非常突出的抑制活性,这不仅与其在体内的药代动力学有关。在腹腔注射或静脉注射之后,钌配合物在肺中的浓度是原发瘤中的两倍,其在肺中的代谢速率也比原发瘤中慢八倍,在停止给药一周后,肺部的浓度仍可维持在011mM[32]。如果是直接把药物注射在原发瘤的部位,虽然该部位的药物浓度可以提高410倍,但是药物对原发瘤的抑制作用依然不如转移瘤明显[33]为了进一步确认NAMI2A对肿瘤的抑制能力,把肿瘤细胞在体外与NAMI2A作用,或者它们从图1NAMI2A选择性清除转瘤[11]Fig.1SelectivemetastaticremovalbyNAMI2A[11]原发瘤中消化出来用NAMI2A处理之后,再移植入动物体内,发现原发瘤的生长速度和未经处理的参照动物体相当,但是肿瘤转移的能力却大大降低了,NAMI2A清除了原发瘤中那些具有转移能力的癌细胞,说明NAMI2A能够独立地与转移瘤细胞作用,不管这些细胞是在什么位置。很显然,在原发瘤中,转移瘤细胞的含量是很少的,所以NAMI2A并不能造成原发瘤重量的减轻,但是对于转移瘤,由于细胞的同源性,则能有很明显的作用。由于金属配合物的水解过程被认为是与其抗肿瘤活性息息相关的,所以自从NAMI2A被发现有抗转移瘤的活性以来,就有多篇文献报道了它的水解过程[28,34—36]。,第二步水解理论上更易发生在两个Cl-处于顺式位置的途径[37]。研究发现NAMI2A与DNA的作用能力比顺铂要弱得多[38]。对比顺铂与NAMI2A在细胞吸收、与DNA的结合以及毒性,发现NAMI2A的毒性比顺铂低1053倍,NAMI2A的细胞内吸收和DNA结合能力分别比顺铂低418和42倍,能造成GG、AG链内交联的能力也比顺铂分别低418和52倍。虽然NAMI型配合物与DNA的结合能力比较弱,它与蛋白的结合能力却比其与DNA的结合强得多[39],在血液中存在的NAMI2A,有85%都是以蛋白结合的形式存在,很多研究结果都表明,和蛋白的结合有可能是这类药物起作用的基础[40]。最近,Messori等[41]选取母鸡蛋白溶菌酶和马心细胞色素c两类小分子蛋白作为模型,采用多种手段研究了它们与NAMI2A的作用。NAMI2A与溶菌酶的结合,为非共价可逆的结