ACEI与糖尿病高血压治疗指南

ACEI与糖尿病高血压治疗指南最新共识糖尿病/肾病流行病学糖尿病/肾病高血压控制新目标糖尿病/肾病蛋白尿降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响对肾功不全/糖尿病患者降压共识(美国肾脏病基金会2000年）福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用讨论提要Type2Diabetes,thedevelopmentofdefinition•Diabetesmellitus:-Glucosecentricity•Diabesity:-Diabetes+Obesity•Diabetesmellipidtus:-FFA－LipotoxicityDiabetesDyslipidemiaHypertensionObesityType2Diabetes,complexdiseaseDysmetabolicsyndrome:WHOworkingdefinition(1998)•Type2diabetes,IGTandinsulinresistance•Otherconditions:–Hypertension(BP140/90mmHg)–Dyslipidemia(TG1.7mmol/L)–Centralobesity(Waist86cm;BMI28)–Microalbuminuria(20-200g/min)骨骼肌中的胰岛素信号传递P85PI-3K浆膜葡萄糖转运因子4胰岛素受体SypGrb2IRS-1转运因子脂肪合成糖原合成PC-1世界各国糖尿病患病率预测预测患病率(百万)01020304050607080非洲美洲东地中海欧洲东南亚西太平洋年份199520002025WorldHealthOrganization,1997.2型糖尿病患者的高血压患病率高血压的定义为160/95mmHg(WHO)或140/90mmHg(JNCV)高血压患病率(%)050100世界卫生组织JNCV正常白蛋白尿(n=323)微量白蛋白尿(n=151)大量白蛋白尿(n=75)所有2型糖尿病患者(n=549)Parvingetal,1996.糖尿病患者中合并高血压即使在新诊断出的糖尿病患者中...合并高血压会使以下情况双倍出现微量白蛋白尿左心室肥大心肌梗塞的心电图征兆和明显的心血管事件病史Kaplan,1997.糖尿病合并高血压与糖尿病肾病的关系在接受透析与肾移植的病人中42%的病例系糖尿病所致；在这些患者中，超过90%的病例合并有高血压糖尿病患者中的高血压发病率是非糖尿病患者的2倍在显性糖尿病肾病患者中，合并高血压者高达85%内容提要糖尿病/肾病流行病学糖尿病/肾病蛋白尿降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响对肾功不全/糖尿病患者降压共识福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用糖尿病/肾病高血压控制新目标糖尿病/肾病高血压控制新目标:130/80mmHg多项随机临床试验对JNC-VI目标进行了评估1997年，JNC-VI公布血压控制目标：130/85mmHg基于临床研究新目标认为:130/80mmHg的血压控制目标更有助于阻止肾病的进展以及降低心血管病的发生危险目前，随机双盲、安慰剂对照、长期随访(超过3年)的临床研究以及临床研究荟萃分析针对糖尿病/肾病提出了新的血压控制目标UKPDS重要发现：严格控制血压与非严格控制血压对2型糖尿病的影响严格控制血压非严格控制血压(N=758)(N=390)血压控制目标(mmHg)150/85180/105实际血压控制水平(mmHg)144/82154/87与非严格控制血压相比，严格控制对临床终点发生危险的降低（%）死亡-32（-51~-6）*糖尿病相关终点-24（-38~-8）*中风-44（-65~-11）*微血管终点-37（-56~-11）**P0.05UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*****与强化血糖控制相比，P0.05病例数N＝1428TightGlucoseControl强化血糖控制TightBPControl严格血压控制中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管并发症HOT研究：达到不同降压目标的糖尿病患者的心血管事件发生率事件事件数事件数/1000病人年P值比较相对危险度重大心血管事件90mmHg4524.490比851.32(0.84-2.06)85mmHg3418.685比801.56(0.91-2.67)80mmHg2211.90.00590比802.06(1.24-3.44)重大心血管事件，包括静止期心肌梗塞90mmHg4826.290比851.13(0.75-1.71)85mmHg4223.385比801.42(0.89-2.26)80mmHg3016.40.00590比801.60(1.02-2.53)心血管死亡90mmHg4826.290比850.99(0.54-1.82)85mmHg4223.385比803.0(1.29-7.13)80mmHg3016.40.00590比803.0(1.28-7.08)HOT研究发现血压水平降至最低的患者中发生心血管事件的概率也最低在糖尿病患者中，血压降至80mmHg以下较血压降至90mmHg以下可进一步降低主要心血管事件达51%严格降压的安全性问题进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症，降低心血管系统的长期益处?过去5年发表的文献（包括HOT与UKPDS38）均表明:在2型糖尿病合并高血压的病人中,血压降至85mmHg的水平并不增加心血管与肾脏的不良反应血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r=0.69;P0.05130/85140/90GFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mmHg)未治疗的高血压讨论提要糖尿病/肾病流行病学糖尿病/肾病高血压控制新目标降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响对肾功不全/糖尿病患者降压共识福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用糖尿病/肾病蛋白尿蛋白尿蛋白尿被认为是糖尿病肾病的标志，--是独立的心血管疾病危险因素蛋白尿与肾病蛋白尿与肾衰发病率关系1008060402000123452型糖尿病1型糖尿病肾衰发生率(%)蛋白尿发生后(年)白蛋白尿与无白蛋白尿患者的无缺血性心脏病生存期比较蛋白尿与缺血性心脏病0123456789101009896949290生存率(%)(年)无白蛋白尿白蛋白尿2型糖尿病中蛋白尿及中风和CHD事件发生危险1.00.90.80.70.60.500102030405060708090中风CHD事件P0.001发生率(%)CV死亡率的生存曲线月ABCOverall:P0.001010203040A:尿蛋白150mg/LB:尿蛋白150–300mg/LC:尿蛋白300mg/LMiettinenHetal.Stroke.1996;27:2033–2039蛋白尿的治疗问题近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显著延缓肾病的进展PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)报告认为:降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效CCB宜在联合ACE抑制剂基础上使用二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件,而在联用ACE抑制剂的研究中能降低CV事件,可能与ACE抑制剂对蛋白尿的改善有关讨论提要糖尿病/肾病流行病学糖尿病/肾病高血压控制新目标糖尿病/肾病蛋白尿对肾功不全/糖尿病患者降压共识福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响当前降压药物的应用情况1234AASK(92mmHgMAP)降压药物使用数UKPDS(85mmHg-Diastolic)ABCD(75mmHg-Diastolic)MDRD(92mmHgMAP)HOT(80mmHg-Diastolic)糖尿病合并高血压的治疗注意事项：•降压•不升高血糖•不升高血脂(中心环节，不抑制胰岛素分泌)-阻滞剂研究证实能降低CV事件与死亡率在糖尿病患者中能降低CV事件副作用：对糖尿病患者的代谢方面可能存在不良影响当每分钟心率超过84次时，ACE抑制剂联用-阻滞剂可加强血压控制-阻滞剂-阻滞剂有助于达到降压目的，但对心血管及肾脏方面未能显示独特的保护作用-阻滞剂能有效降压对糖尿病患者的代谢能带来有益的影响在发生心力衰竭的患者中，不能降低白蛋白尿与心血管死亡率新近一项随机交叉研究发现：在糖尿病患者中，不管降压程度如何，-阻滞剂对蛋白尿的影响为中性利尿剂•噻嗪类利尿剂具有降低脑卒中、心血管事件、改善肾内血流动力学、延缓糖尿病肾病的发展，减轻蛋白尿•长期利尿剂可减低血容量、降低糖耐量，升高总胆固醇和甘油三酯、尿酸水平•大剂量噻嗪类利尿剂可引起低血钾、低血镁、室性心律紊乱和猝死•噻嗪类利尿剂的副反应•抑制胰岛素分泌血糖升高•血脂恶化•发生低血钾可抑制胰岛素分泌•有诱发高渗性非酮症性昏迷的可能注意:血肌酐达到2-3mg/dl,可用速尿需监测血K+，BUN,Cr利尿剂钙通道拮抗剂(CCBs)•偏向于应用非双氢类吡啶钙拮抗剂,而且以长效钙拮抗剂为好•氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、长效硝苯地平、维拉帕米等CCB药物对肾脏影响不一致CCB的作用参数二氢吡啶类非二氢吡啶类*白蛋白尿/蛋白尿系膜体积增加（糖尿病）肾小球硬化¶肾脏自动调节§丧失部分丧失*无影响；降低**仅当血压降低及接收低盐膳食时降低¶资料来自动物模型。§资料来自动物实验与人实验注意，ACE抑制剂不会影响肾脏自动调节功能**在2型糖尿病治疗中ACE抑制剂受到重视JNC-VI与WHO高血压防治指南指出：2型糖尿病患者的降压方案应首选ACE抑制剂最近的HOPE研究与MICRO-HOPE研究发现：在糖尿病亚组患者中，4.5年随访结果提示应用ACE抑制剂可以显著降低肾病的发生危险达24%(P=0.027)，而这一结果超出单纯血压的降低糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)130/85130/85130/80130/85最适〈120/80“最适目标未知”开始药物治疗BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一线用药ACEI(所有糖尿病肾病;T2D和微量白蛋白尿伴高血压；微量白蛋白尿伴或不伴高血压)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病,高血压,微量白蛋白糖尿病)二线用药BB襻利尿剂利尿剂,BB,ARB利尿剂,CCB阻滞剂,ARB利尿剂,CCB,BBACEI与其它降压药物治疗2型糖尿病和蛋白尿的比较(CCB)(BB)非ACEIACEI蛋白尿4.13.03ACEIvs.常规治疗Walkeretal(n=86)9.66.43ACEvs.常规治疗Lebovitzetal(n=46)1.4(CCB)3.3(BB)1.05ACEIvs.CCBvs.BBBakrisetal(n=52)6.57.03ACEIvs.vsBBNielsenetal(n=36)5.55.55ACEIvs.vsCCBEstacioetal(n=83)1.22.02ACEIvs.vsCCBFogarietal(n=51)非ACEIACEIGFR下降随访(年)治疗研究者ParvingH-Hetal.CurrOpinNephrolHypertens2001;10:515-522.血管紧张素II诱导的肾损伤的机制增高血压，出球小动脉