质量源于设计QbD

质量源于设计——QbD蒋建兰副教授2013年6月QbD理念的起源质量源于设计的相关理念源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业近年来开始谈论QbD。质量概念变迁QbT质量源于检验•检验只是一种事后的行为；•检验时只能抽取一定量的药品。QbP质量源于生产QbD质量源于设计•若药品研发初始阶段，生产工艺未经充分优化、筛选、验证，则即使严格按照工艺生产，仍不能保证产品质量•将药品的质量控制点进一步前移至药品的设计与开发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。QbD概念的提出•QbD源于药品设计、研发的环节。QbD概念的提出并非一蹴而就，而是伴随着制药生产企业的痛苦磨难与慢慢摸索。•此前的很长一段时间里，制药企业的各个部门之间，如研发、生产、工艺、设施设备、工程、项目管理等都是各司其职少有往来。当完成各自的部分交付下一环节时，经常会出现不和谐之处，需要进行再磨合，甚至返工，延误生产的进程[。最严重的是有时会导致生产工艺的改变，不仅耽误时间，而且造成极大的资源浪费。•由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考虑，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以在后续的生产中避免很多问题。•基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《PharmaceuticalCGMPsforthe21stcentury–ARiskBasedApproach》报告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术规定国际协调会议(IntemationalConfcrenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRcg：istrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）纳入质量体系中。•在ICH质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。•QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产、工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管理。QbD与各部门的关联QbD技术质控运营开发研发规范质管工程whatisQbD?QbD以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点，在了解关键物质属性的基础上，通过试验设计，研究产品的关键质量属性，确立关键工艺参数。在多影响因素下，建立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间(DesignSpace)。并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工艺开发的过程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的生产工艺。QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。QbD体系ClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhere通过持续监控和修改工艺以保持质量的恒定掌握原材料因素和工艺参数对于CQAs的影响确认和控制来自原材料和工艺中的变量风险评估风险控制产品关键质量参数（CQAs）的确认设计处方工艺使CQAs重现性与耐用性符合要求实施QbD的步骤•（1）确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生物学特性及其他质量相关性质产品理解•（2）利用风险分析，确定关键工艺参数（CriticalProcessParameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系；（3）开发出产品生产工艺的设计空间（DesignSpace）；过程理解•（4）开发出控制策略（ControlStrategy），形成控制空间（ControlSpace）（5）大生产开始后，对生产过程进行实时检测和控制，持续改进工艺，保证质量的稳定性。过程控制实施QbD的步骤产品理解过程理解过程控制产品理解步骤StepsforProductUnderstanding1.确定所有可能影响产品药效的原料和辅料的属性2.使用风险评估确定高风险原辅料的属性3.确定待研究属性的水平或范围4.使用DoE来设计实验5.进行实际的实验6.分析实验结果数据，确定这些属性参数的合适范围（设计空间）实施QbD的步骤产品理解过程理解过程控制过程理解ProcessUnderstanding关键质量参数（criticalqualityattributes，CQAs）•是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的限度，范围，或分布以保证预期的质量．关键物料参数（CriticalMaterialAttribute,CMA）•是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的限度，范围，或分布以保证原料，辅料及过程物料达预期的质量。关键工艺参数（criticalprocessparameter，CPP）•一过程任何可测量的输入（输入物料属性或操作参数）或输出（过程状态变量或操作参数），其变化会对关键质量属性产生影响，因而须对其进行控制以获得所需的产品质量和过程的稳定性。CMA,CPP和CQA的关系制药单元操作CMAs输入物料CQAs输出物料或产品CPPs输出物料的CQA也可能成为CMA，若它成为另一单元操作的输入物料过程理解:将CMAs和CPPs与CQAs联系起来过程理解步骤1.确定所有可能影响过程效果的过程参数和物料属性2使用风险评估来确定高风险参数（属性）3.确定这些高风险参数和属性的水平或范围4.使用恰当的DOE来设计实验5.进行实际实验6.分析实验结果数据来确定过程参数或物料属性是否是关键参数——若过程参数或物料属性的实际改变能够导致产品不符合CQAs的要求，则其为关键参数——对关键参数或属性，确定可接受变化范围（即设计空间）；而对非关键参数或属性，可接受的变化范围为我们所研究的范围。设计空间（DesignSpace）设计空间就是已被证明的稳健可靠的物料及工艺变量参数及其交互作用的多维组合,即各种影响质量的关键因素和参数范围的组合。因此，设计空间的建立是质量控制的重要保证。一般按照从外向内的顺序进行设计空间的探索。首先，根据经验、知识、资料或文献等得到一个理论空间，方法开发过程中可能得到多个控制空间，不同的控制空间有不同的控制策略，这些控制空间总称就是理论空间。而在理论空间之内存在一个保证方法稳健性和耐用性的设计空间；在设计空间内通过实验设计和验证得到一个稳健的操作空间；而按质量标准或规定在操作空间内确定一个严格的控制空间，属于一个比较公认的质量控制范围。然而不同条件下，不排除此空间失败的可能。于是，需要制定完善的控制策略。DS设计空间的好处在于提供更大的操作范围,在这个范围内,材料的属性和工艺参数可以无需补充申请进行变化,因此,在设计空间范围内改变操作无需申报,如设计空间与生产规模或设备无关，在可能的生产规模、设备或地点变更无需补充申请。这对于工业界是一个很大的诱惑。实验室或中试规模下得到的设计空间可用于商业规模，但需在生产规模下得到验证。若操作条件已不在设计空间内，则认为设计空间发生了改变，通常需要申请批准过程改变。ScaleEffectonDesignSpaceDesignSpaceofWhat?•实验室规模设计空间•中试规模设计空间•商业规模设计空间•只有商业规模设计空间才具有ICHQ8(R2)所定义的有意义的“弹性监管”。初步已实施的QBD方案中提出了一些设计空间的方法，例如，首先根据拟定的建模径给出设计空间模型,然后给出经统计学检验的试验设计，当然此设计随研发时间点不断变化,最终形成设计空间。FDA认为针对设计方案的预设定性和灵活性，需要采用新的审评方式来保证审评质量。同时也提出，由于存在着实验室、中试规模的数据是否可代表大生产数据、多变量之间的相互影响是否包括等不确定的因素，目前的设计空间只能是建立在有限的信息之上，不能完全被确定。而不确定的设计空间可能引发变更的风险，例如变更的影响程度也许无法被设计空间预期并确认。据此FDA认为设计空间有其应用价值，但还需进一步完善。实施QbD的步骤产品理解过程理解过程控制控制策略（controlstrategyornormaloperatingranges)ICHQ8对控制策略的定义为“源自于现行产品和工艺理解的一组规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控制可包括与原料药和药用物质及组分，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，和监控与控制的关联方法与频次相关的参数的属性”。控制策略是基于对方法的风险分析与控制而建立的，它的目的是保证方法的有效性和耐用性。在关键物料性质和关键过程参数的上下限范围内，在生产过程中对这些参数进行控制以保证再现性。控制空间应该在设计空间内。若控制空间比设计空间小，则认为此过程稳定有效。过程控制ICHQ8ControlStrategy输入物料控制（规格）产品控制（规格）生产过程（单元操作）控制过程中控制或用实施检测代替终端产品测试验证多变量预测模型的监控程序（如每隔一定时间进行完整产品检测）ControlStrategieslevel1：大量终端产品检验+固定的关键过程参数(CPPs)level2：少量终端产品检验+在操作空间内的灵活的生产过程level3：PAT,实时自动“工程控制”+灵活生产过程控制水平自由水平增加实验设计DesignofExperiment(DoE)DOE（DesignofExperiment）试验设计是一种科学安排实验和分析实验数据的数理统计方法，用来确定过程输入（原料属性和CPP）和输出（CQAs如溶解度和溶解性）关系。优点：1.能够量化变量的作用，了解变量之间的相互联系并确定显著变量；2.能减少试验次数，缩短研发时间，降低成本，还可按项目要求扩大或缩小试验规模；3.而且可以优化关键技术参数的设置，构建数学模型和预测产品或过程的性能。DOE设计流程第一步，确定因素与响应；第二步，计算设计以从试验中获得最大信息量；第三步，使用设计设定因素，测量每次试验的响应；第四步，计算数学模型对于试验数据的最佳拟合；第五步，使用模型查找为获得目标响应和最小变异的最佳因素设置。DoE每一单元操作都有很多输入变量和CQAs，我们无法对其所有进行试验研究。所以，研究人员需使用之前的知识以及风险管理理念来确定实验设计所需的关键输入和输出变量及过程参数。DoE举例如下：–PlackettandBurmandesign–Factorialdesign–Centralcompositedesign–Box-Behnkendesign–D-optimalDOE–etc.由于控制空间和设计空间的开发是建立在工艺研发和生产制造小组先前的实验和产品知识基础上的，是小规模或中等规模的实验，其生产环境和商业生产有很大的不同，所以在大生产条件下所进行的实验对于设计下一步的工艺步骤具有指导意义。通过对大生产条件下的实验数据的收集、整理与分析，可以评估此时生产工艺的生产能力。通过分析评估，可以检测与识别CPP和CQA，加深对它们之间关系的理解，使商业化大生产的工艺得到更好的控制。过程控制出现异常•CQA在过程控制中发生变异时需要对设计好的工艺进行改进。针对CQA的变异可控度、变异来源清晰与否需采用不同的方法进行改进。新的工艺测量方法可能需要更先进的能够对CQA进行在线实时检测的仪器。这些来自于过程分析技术(ProcessAnalyticalTechnology,PAT)的实时检测数据具有“实时质量保证”的作用。•如果对工艺趋势的分析表明了CQA的变异已经得到了足够有效的控制，就不需要进行工艺改进。然而，