背景耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐药肺炎链球菌感染常见的革兰氏阴性菌感染2010年10月29日美国FDA批准五代头孢——头孢洛林酯结构通过硫原子与3位连接的1,3-噻唑环,该基团在其发挥抗MRSA活性时起关键作用7位酰胺侧链末端连接的磷酰基,该基团增加了其前药的水溶性五代头孢对比头孢菌素第一代第二代第三代第四代第五代抗菌谱对G+比二三代强,对G-差对G+较一代低,对G-明显增强,部分对厌氧菌有高效对G+较一二代低,对G-、厌氧菌、绿脓杆菌作用较强,对一二代的耐药株有作用对G+优于三代,对G-、厌氧菌、绿脓杆菌有强效,对三代的耐药株有作用对G+强于前四代,尤其是MRSA最为有效,对G-与四代类似。对耐药株有效。对β-内酰胺酶的抵抗力差较稳定稳定高很高肾毒性有肾毒性肾毒性有所降低无肾毒性无肾毒性无肾毒性代表药物头孢氨苄、头孢拉定头孢孟多、头孢呋辛、头孢噻林、头孢特伦、头孢匹罗、头孢唑兰头孢洛林头孢洛林酯Ceftarolinefosamil药物的研发药物的合成构效关系药理作用药代动力学12345耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是对一线抗生素普遍耐药的一类金黄色葡萄球菌,在日本,MRSA引起的感染在金葡菌感染中占据了35%;在美国,该比例为64.4%;在中国,该比例为76.3%。治疗药物:万古霉素1997年,日本首次发现了万古霉素中度耐药金葡菌(VICA)感染患者,随后在美国、法国、韩国、英国和比利时等国家陆续报道,到2007年仅美国已证实的VISA感染病例16例;2002年6月在美国密西根州检获第一株VRSA;至2009年末,共检获11株VRSA,其中9株在美国发现,其余两株分别在印度和伊朗发现。头孢唑兰R1QS.a.MRSA1MRSA2MRSA3E.c.E.cl.S.m.P.v.P.a.1P.a.2MOMN0.785501001000.10.20.20.391.5625HN0.393.1312.5500.780.781.563.131.5625HCH0.212.5501000.20.780.390.7850100MeN0.7825251000.050.10.10.21.566.25S.a.,Staphylococcusaureus308A-1;MRSA1,S.aureusJ-108;MRSA2,S.aureusN133;MRSA3,S.aureusOFU4;E.c,EscherichiacoliNIHJJC-2;E.cl.,EnterobactercloacaeCS4495;S.m.,SerratiamarcescensIFO12648;P.v.,ProteusvulgarisIFO3988;P.a.1,PseudomonasaeruginosaP9;P.a.2,P.aeruginosaU31.-NH2脂溶性基团NH2NH2含硫碳链,不饱和碳链当X的长度超过五个原子时,抗菌活性降低;E型结构比Z型结构活性更高。再次进行修饰-CH2F不足:水溶性差!解决方法1.改变3位药效基团2.支撑前药改变药效基团修饰成前药:磷酰化;磺基化不足:稳定性差!解决策略1.优化间隔基团2.优化肟基取代基含硫芳杂环再次进行优化-CH2CH3Ceftaroline头孢洛林磷酰化Ceftarolinefosamil头孢洛林酯头孢洛林酯Ceftarolinefosamil药物的研发药物的合成构效关系药理作用药代动力学12345好的离去基团保护基-OMs,-OTf-PMB保护基-COOEt,-COBn头孢洛林酯Ceftarolinefosamil药物的研发药物的合成构效关系药理作用药代动力学12345根据上图来进行化学结构修饰,观察不同的头孢类,不同的结构来代替在7位侧链的酰氨基和头孢烯环等活性位点所引起的活性的改变。由于提高衍生物的脂溶性可以提高其对MRSA的抗菌活性,因此通过在衍生物的肟基上引入不同的基团来生成脂溶性的亚氨基。通过测定这些衍生物的MIC值,发现平面结构的基团比立体结构基团对G-菌的作用强,但由于体积较大的烷基无法渗入G-菌的外膜,故对G-菌的作用弱。当为以下结构时,抗菌效果最好。在7位酰基碳位置的侧链包括烷氧基亚胺基团在体外有对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗性。通过对C-3位置上的侧链进行修饰,发现当侧链中含有硫原子时,抗菌活性有所提高,但当侧链长度超过5个原子时,活性开始下降。其中活性很强的2-硫代乙烯基在水中的稳定性差,因此综合考虑稳定性和抗菌活性的情况下,在C-3侧链的位置包含一个2-硫代咪唑间隔链,可以优化其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗性同时保证稳定性。在C-3侧链的位置包含一个2-硫代咪唑间隔链肟基在第三代和第四代组的头孢菌素类抗生素中的头孢洛林和头孢托罗酯中被保存下来,通过MIC值的测定发现,该基团可以提高头孢洛林对β内酰胺酶的稳定性。通过MIC测定得出头孢菌素类抗生素的7位的5-氨基-1,2,4-噻二唑基团和肟基是与抗菌活性有关的必须部分,1,2,4-噻二唑环与渗透革兰氏阴性细菌和对转肽酶亲和力有关,可以防止细菌细胞壁的合成,所以可以确定该结构是理想的具有抗菌活性的酰基基团。头孢洛林在1,2,4-噻重氮环连接上一个膦酸胺基基团形成前药头孢洛林酯。C-4”药效基团引起头孢洛林的水溶性较低(2.3mg/ml),于是噻二唑上的氨基就成为化学修饰的靶点。当R1为磷酸化的基团时,膦酸化前药的活性可与原药相媲美,且溶解性有很大提高。因此确定了吡啶嗡盐衍生物的磷酸化前药结构为理想的活性化合物,头孢洛林酯应运而生。头孢洛林酯Ceftarolinefosamil药物的研发药物的合成构效关系药理作用药代动力学12345革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌包括抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、多重耐药的肺炎链球菌(MDRS)卡他莫拉菌、ESBL阴性大肠杆菌、ESBL阴性肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌抗菌谱对于大部分肠杆菌非发酵革兰氏阴性杆菌左氧氟沙星和亚胺培南的抗菌活性更优抗菌谱属于属于作用机制CTPPBPs结合抑制转肽酶抑制细胞壁合成导致细胞死亡作用机制CPT与C壁上多种PBPs亲和力较高对于耐药菌的活性MRSA——PBP2aMDRS——PBP2x,PBP2a,PBP2b决定作用机制作用机制MRSAPBP1PBP2PBP3PBP4PBPs2a亲和力差产生抗性的主要原因CTP高亲和力对MRSA作用良好无活性作用机制降解作用超广谱β内酰胺酶AmpC酶PBPs改变Β-内酰胺酶主要为PBP1a,PBP2b,PBP2x.与PBP2a的高亲和力ESBLAmpC酶可降解CTPCTP诱导作用微弱抗药性头孢洛林与氨基糖苷类抗菌药共同使用时,有较好的协同作用。离体实验中,头孢洛林与丁胺卡那霉素共同使用,对于90%受试菌种有着较好的抗菌活性(包括ESBL阳性大肠杆菌、ESBL阳性肺炎克雷伯菌以及AmpC阻遏阴沟肠杆菌)在与美罗培南共同使用时,对于大肠杆菌有较好的协同抗菌作用并没有发现药物拮抗现象协同作用头孢洛林酯Ceftarolinefosamil药物的研发药物的合成构效关系药理作用药代动力学12345药代动力学参数下表为单次给药600mg以及每隔12小时给药一次,持续14天药测得的动学参数参量单次给药600mg(n=6)多次给药600mg每隔12小时给药一次,持续14天(n=6)Cmax(mcg/mL)19.0(0.71)21.3(4.10)Tmax(h)a1.00(0.92-1.25)0.92(0.92-1.08)AUC(mcg•h/mL)b56.8(9.31)56.3(8.90)T½(h)1.60(0.38)2.66(0.40)CL(L/h)9.58(1.85)9.60(1.40)对单剂量或多剂量给药,药物的药代动力学参数并没有显著差异。在单次给药从50到1000mg的时候,头孢洛林的Cmax和AUC的增长大致与给药量成比例。与血浆蛋白结合率约20%;药物浓度增加,结合率轻微的下降。磷酸酯酶将其活化为头孢洛林;头孢洛林β-内酰胺环水解失活形成M-1。肾小球过滤排泄;64%以头孢洛林形式排出;2%以头孢洛林M-1形式排出。分布代谢排泄体内作用药物相互作用•头孢洛林对细胞色素P450酶系主要的同工酶并没有抑制作用体外肝微粒体实验•头孢洛林对细胞色素P450酶系主要的同工酶并没有没有诱导作用体外人肝细胞实验•通过这些代谢途径进行消除对药物的代谢既不抑制也不诱导临床用药特殊人群肾损伤肝损伤老年患者性别种族中重度肾损伤患者,终末期肾病或者进行血液透析的患者给药剂量需要根据情况进行调整。未表现出有明显的肝脏代谢,不受肝损伤的影响。随着年龄变化肾功能的不同。老年患者临床给药的剂量要根据情况进行调整。群体药代动力学的分析药时曲线下面积基于性别不同并没有显著的差异。基于种族的不同,临床给药的剂量并不需要调整。