高效控糖-降重减围

高效控糖、降重减围——2型糖尿病治疗困境的应对之策2主要内容T2DM患者需关注血糖ˎ腰围及腹型肥胖GLP-1RA降糖减重机制探讨利拉鲁肽高效控糖，降重减围，综合获益3中国2型糖尿病形势严峻YangW,etal.NEnglJMed.2010Mar25;362(12):1090-101Ningetal.JAMA.2013;310(9):948-59.患病率(%)(年)198019861994200220100.671.042.284.59.76%4%2%0201311.68%10%4中国2型糖尿病患者，超重和肥胖的比例很高BMI≥28kg/m224≤BMI28kg/m224.3%41.0%YangW,etal.NEnglJMed.2010Mar25;362(12):1090-101YangW,etal.PLoSOne.2013;8(3):e573192007-2008年中国糖尿病和代谢病研究N=4464/46,024肥胖超重5肥胖可分为全身性肥胖和腹型肥胖全身性肥胖：BMI≥28kg/m2营养学报.2004,26(1):1-4ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-498.腹型肥胖：男性腰围≥90cm女性腰围≥85cm6以BMI判定的全身性肥胖无法有效反映脂肪分布状况苹果型身材：以内脏脂肪堆积为主梨型身材：以皮下脂肪堆积为主“苹果型”vs.”梨形”腰部以上腰部以下7DesprésJP,etal.BMJ.2001;322(7288):716-20.以腰围为衡量标准的腹型肥胖能很好反映内脏脂肪堆积程度大网膜脂肪组织肠系膜脂肪组织腹膜外脂肪组织皮下深层脂肪组织肤浅的皮下脂肪组织06080100120140腰围（cm）50100150200250300r=0.80内脏脂肪含量(cm2)8腹型肥胖及腰围与T2DM、CVD密切相关内脏脂肪腹型肥胖男性:腰围≥90cm女性:腰围≥85cm内脏脂肪糖尿病/血糖控制难度动脉粥样硬化性血管疾病心血管风险因素9内脏脂肪增加胰岛素抵抗和损害β细胞功能Haberetal.JCellPhysiol.2003Jan;194(1):1-12.Zraikaetal,etal.ObesRev.2002May;3(2):103-12胰岛素抵抗游离脂肪酸内脏&全身循环门脉系统损害β细胞分泌功能10腰围增加会明显增加胰岛素抵抗TabataS,etal.BMCEndocrDisord.2009Jan12;9:1.N=4,800日本男性社区居民进行的横断面研究腰围(cm)趋势P0.0001HOMA-IR11腰围可以预测动脉粥样硬化的发展JiaWP,etal.BiomedEnvironSci,2014;27(5):335-342WC(cm)N=578新诊中国T2DM患者C-IMT:颈动脉中层厚度是目前用于评价早期动脉壁粥样硬化改变的重要指标之一P0.01随访2.3年Group1基线腰围90cmGroup2基线腰围≥90cm基线随访P值基线随访P值C-IMT(mm)0.74±0.160.75±0.170.270.80±0.160.83±0.170.03⃰#▲⃰#⃰#▲C-IMT(mm)*P0.05vsWC≤80cm#P0.05vsWC80-85cmP0.05vsWC85-90cm▲12腹型肥胖可以更好的预测2型糖尿病患者的血管异常改变脉搏波传播速度m/secN=285名T2DM患者PWV(m/sec)Group1：无DM，无全身性肥胖人群Group2：有DM，无全身性肥胖人群Group3：有DM，伴全身性肥胖人群(BMI≥30kg/m2)Group1：无DM，无腹型肥胖人群Group2：有DM，无腹型肥胖人群Group3：有DM，伴腹型肥胖人群(男性WC102cm，女性WC88cm)*****P0.05vsothergroupLukichA,etal.CardiovascDiabetol.2014Oct22;13(1):141.全身性肥胖腹性肥胖13糖尿病患者适当降低体重可以改善血糖控制并带来其他心血管因素的改善AmericanDiabetesAssociation：StandardsofMedicalCareinDiabetes2014:Modestweightlossmayprovideclinicalbenefits(improvedglycemia,bloodpressure,and/orlipids)insomeindividualswithdiabetes,especiallythoseearlyinthediseaseprocess.LevelADiabetesCareVolume37,Supplement1,January2014DiabetesCare2015;38(Suppl.1):S20–S302015:Weightlossof2-8kgmayprovideclinicalbenefitsinthosewithtype2diabetes,especiallyearlyinthediseaseprocess.14中外指南强调T2DM治疗须关注降糖、低血糖风险及体重EndocrPract.2013;19:327-36ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-498.2013AACE糖尿病综合管理路径：•降糖同时须考虑低血糖风险。低血糖风险关系到治疗的安全性、依从性和医疗花费。•体重增加风险同样关系到治疗安全性、依从性和医疗花费。•糖尿病药物治疗应选择体重增加风险低的药物2013年中国糖尿病防治指南：•低血糖是血糖达标的主要障碍，应引起特别注意和重视。•肥胖与2型糖尿病发病及心血管病变发生风险增加显著相关。T2DM的综合治疗策略应包括控制体重。15中国人更易形成腹型肥胖ChinJdiabetesMellitus.2014,6(7):447-497.2013版CDS指南指出：相较于白种人，中国人肥胖程度较轻，而体脂分布趋向于腹腔内积聚，更易形成腹型肥胖。16小结中国2型糖尿病形势严峻，2型糖尿病的治疗需同时关注血糖和体重。肥胖可分为全身性肥胖和腹型肥胖。内脏脂肪堆积是腹型肥胖的根源，内脏脂肪增加会增加血糖控制的难度。以腰围为评价指标的腹型肥胖能更好的预测相关疾病风险和死亡风险，因此T2DM患者应更关注腹型肥胖及腰围。2013版中国2型糖尿病防治指南采用的腹型肥胖标准为：男性腰围≥90cm女性腰围≥85cm17主要内容T2DM患者需关注血糖ˎ腰围及腹型肥胖GLP-1RA降糖减重机制探讨利拉鲁肽高效控糖，降重减围，综合获益18GLP-1受体激动剂控糖同时有效降低体重，减少内脏脂肪HbA1c低血糖体重内脏脂肪二甲双胍——磺脲类——噻唑烷二酮DPP-4抑制剂GLP-1RASilvilE,JAMA.2002;287:360-72AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36GLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制HenquinJ.Diabetes49:1751–1760,2000GLUT-2KATPCa2+葡萄糖浓度↑囊泡储存库囊泡释放库ATPADPGGLP-1受体GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少Naucketal.Diabetologia1993;36:741–4均数(标准差);n=10;*p0.05;2型糖尿病患者(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰剂21GLP-1受体激动剂的中枢减重机制22•GLP-1对食欲和能量摄入的效应可能经由以下路径实现：1.胃肠道分泌的GLP-1，激活受体后的神经信号，经迷走神经传入大脑2.GLP-1由大脑某些部位分泌并释放，从而激活食欲中枢的特异性GLP-1受体GLP-1对食欲和能量摄入的效应可能经由脑-肠轴介导Simpsonetal.ExpertRevEndocrinolMetab2008;3:577–92;Cooke&Bloom.NatureReviewsDrugDiscovery2006;5:919–31迷走神经GLP-1GLP-1GLP-1,胰高糖素样肽-1GLP-1RA增加弓状核饱食信号的水平利拉鲁肽治疗后，弓状核中的CARTmRNA水平明显增加，而POMCmRNA无明显变化。02.50.51.0mRNA表达水平（任意单位）VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedCARTPOMC02.50.51.0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedP0.05Diabetes2010;59(Suppl.1):A159(poster583)p0.05mRNA表达水平（任意单位）24GLP-1RA抑制由禁食导致的弓状核饥饿信号的增加相比于体重匹配的禁食对照组，利拉鲁肽抑制了由于禁食所导致的弓状核饥饿信号AgRP和NPYmRNA水平的增加。02.50.51.0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp0.05p0.05AgRPNPY02.50.51.0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp0.05Diabetes2010;59(Suppl.1):A159(poster583)mRNA表达水平（任意单位）mRNA表达水平（任意单位）p0.0525GLP-1受体激动剂的中枢减重机制GLP-1RA增加饱食感减少热量摄入HolstJJ.PhysiolRev.2007;87:1409–39•增加下丘脑的饱食信号•减少下丘脑的饥饿信号26小结GLP-1RA通过独特的葡萄糖浓度依赖性降低血糖，低血糖风险少。GLP-1可以直接作用于下丘脑或者通过脑-肠轴来抑制食欲。GLP-1RA利拉鲁肽通过增加下丘脑的饱食信号，减少饥饿信号，减少热量摄入。27主要内容T2DM患者需关注血糖ˎ腰围及腹型肥胖GLP-1RA降糖减重机制探讨利拉鲁肽高效控糖，降重减围，综合获益28已在中国上市的GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治疗艾塞那肽（每日两次注射）29利拉鲁肽与天然人GLP-1的同源性高，较少生成抗体与人GLP-1的同源性(%)LEAD1-5,Dataonfile;DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092利拉鲁肽020406080100艾塞那肽97%53%抗体生成率(%)利拉鲁肽020406080100艾塞那肽+二甲双胍49%8.6%研究时间:利拉鲁肽26周;艾塞那肽30周30相比与一天两次艾塞那肽，一天一次利拉鲁肽降低HbA1c更优Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47-1.12-0.79HbA1c变化（%）基线基线BID:每日两次;OD:每日一次;利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID31荟萃分析结果显示利拉鲁肽高效降糖同时低血糖发生率低低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)n=3967LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖发生率低LEAD1–6:利拉鲁肽可以明显降低T2DM患者的体重Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.Diab