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药品生产质量管理文件目录一、目的二、背景三、范围四、组织与职责五、内容六、附件一、目的用气相色谱GC-2010A型气相色谱仪（含顶空器）进行环氧乙烷残留量的检测方法学的研究，证明其适用于塑料瓶环氧乙烷残留量的检测。二、背景环氧乙烷在医疗器械及卫生用品的消毒方面应用广泛。在药品包装材料生产领域，口服药用塑料瓶在内包装后也进行环氧乙烷灭菌。环氧乙烷穿透性强，消毒后因被消毒材料对其吸附能力不同，其完全消散时间也不同。残留的环氧乙烷对人体有一定的毒性，因此需要对灭菌后的塑料瓶进行环氧乙烷残留的检测。气相色谱法是采用气体为流动相流经装有填充剂的色谱柱进行分离测定的色谱方法。物质经气化后被载气带入色谱柱进行分离，各组分先后进入检测器，用数据处理系统记录色谱信号。现采用顶空法来检测环氧乙烷残留。样品在顶空器内先将环氧乙烷气化，气化后的环氧乙烷再进入气相色谱中。顶空法的另外一个优点就是能提高检测的灵敏度。根据《医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》（ISO10993-7:2008），环氧乙烷残留量接受标准为＜10ug/cm2。塑料瓶约20cm2/个，重量约为2.8g/个，故环氧乙烷残留接受标准为小于72ug/g，为了提高使用安全性故将接受标准制定为小于10ug/g参考文献《顶空毛细管柱气相色谱法测定口服药用塑料瓶中环氧乙烷残留量》（王丹丹，浙江省食品药品检验所）中方法：检测条件为：（1）顶空器条件：炉温（OVENTEMP）：70℃样品检测时间（SAMPLINTERV）：10min阀温（MANIFTEMP）：80℃管道温度（TUBETEMP）：80℃平衡时间（INCUBTIME）：20min（2）气相条件：色谱柱HP-INNOWAX柱长30m，直径0.320mm，膜厚0.25μm进样口温度：200℃柱温：70℃检测器温度：250℃三、范围本验证方案适用于GC-2010A型气相色谱仪（含顶空器）检测药用滴眼剂塑料瓶（免洗）环氧乙烷残留量的方法学验证。四、组织及职责五、内容1系统适应性试验色谱系统的适应性试验包括理论板数（n）和拖尾因子（T）。1）、色谱柱的理论板数（n）：用于评价色谱柱的分离效果。在检测中的测定物质为环氧乙烷，其理论板数不得小于4000。2）、拖尾系数（T）：用于评价色谱峰的对称性。为保证分离效果和测量精度，环氧乙烷峰的拖尾系数应不得大于1.5。对照品溶液的制备取100ml容量瓶，加入约20ml的纯化水，后取环氧乙烷标准品1ml加入到20ml的纯化水中溶解，加纯化水至100ml充分溶解并用纯化水将标准品稀释到10ug/ml、5ug/ml、2.5ug/ml、1.25ug/ml、0.62ug/ml、0.31ug/ml、0.16ug/ml、0.08ug/ml。2专属性在上述的色谱条件下，分别进样5ml纯化水、环氧乙烷标准品、环氧乙烷标准品+塑料瓶、纯化水+塑料瓶。其图谱在环氧乙烷峰附近不应有杂峰的干扰影响。3检测限取环氧乙烷标准品溶液10ug/ml连续对倍稀释后取5ml置于顶空瓶中进行环氧乙烷残留量检测，直到其峰型不可辨别，此时环氧乙烷浓度为该方法的检测限。4线性将环氧乙烷标准品溶液对倍稀释成的系列浓度的标准溶液5个，10ug/ml、5ug/ml、2.5ug/ml、1.25ug/ml、0.62ug/ml，分别取5ml置于顶空瓶中，按气相色谱法测定。以峰面积为横坐标，对照品浓度为纵坐标，绘制标准曲线，并求曲线相关系数R，R应大于0.99。5准确度取一整个塑料瓶，剪碎后置于顶空专用瓶中，共准备9个，其中3个分别加入5ml高浓度环氧乙烷标准品溶液5ug/ml，3个分别加入5ml中浓度环氧乙烷标准品溶液2.5ug/ml，3个分别加入5ml低浓度环氧乙烷标准品溶液1.25ug/ml，按上述方法测定环氧乙烷浓度，计算加样回收率。回收率应满足80%~120%之间。回收率（%）=通过峰面积计算环氧乙烷标准品溶液实际浓度（以3次的平均值计）×100%环氧乙烷标准品溶液的理论浓度6精密度1）重复性取5ml环氧乙烷标准品溶液2.5ug/ml置于顶空瓶中，重复进样6个，计算RSD，RSD应小于3%。2）中间精密度取5ml环氧乙烷标准品溶液2.5ug/ml，置于顶空专用瓶中，按上述方法测定环氧乙烷浓度，由不同人员，不同时间共计完成3次检测，每次检测制备3个样品作为平行，并计算RSD。7耐用性考察关键参数随机变动因素对结果的影响，如，顶空条件中炉温±3℃，气相色谱条件中柱温±3℃。取5ml环氧乙烷标准品溶液2.5ug/ml，置于顶空专用瓶中按上述各个条件测定环氧乙烷浓度。六、附件1、使用仪器：2、标准品信息：仪器名称仪器型号设备编码确认人及日期3、系统适应性试验：对所有样品的理论板数及拖尾因子统计计入下表。名称理论板数拖尾系数名称理论板数拖尾系数标准品名称标准品生产厂家标准品含量标准品有效期标准品储存条件操作人：复核人：日期：日期：4、专属性溶液配制：名称保留时间环氧乙烷标准品浓度μg/ml峰面积操作人：复核人：日期：日期：5、检测限溶液配制：样品名称环氧乙烷标准品浓度μg/ml保留时间min峰面积操作人：复核人：日期：日期：6、线性溶液配制：样品名称环氧乙烷标准品浓度μg/ml保留时间min峰面积以峰面积为横坐标，浓度为纵坐标曲线，并求曲线相关系数R方程为：相关系数R为：操作人：复核人：日期：日期：7、准确度溶液配制：标准曲线：样品名称环氧乙烷标准品浓度μg/ml保留时间min峰面积以峰面积为横坐标，浓度为纵坐标曲线，并求曲线相关系数R标准曲线为：相关系数R：操作人：复核人：日期：日期：准确度（回收率）：计算过程：样品名称理论加量μg峰面积实际检测量μg均值μgRSD%回收率操作人：复核人：日期：日期：8、精密度8.1重复性样品名称环氧乙烷标准品浓度μg/ml保留时间min峰面积平均值RSD%操作人：复核人：日期：日期：8.2中间精密度样品名称标准品浓度μg/ml保留时间峰面积时间及检验人RSD%总RSD%操作人：复核人：日期：日期：9、耐用性操作人：复核人：日期：日期：顶空炉温条件柱温条件保留时间（min）保留时间偏差（min）峰面积峰面积偏差正常条件正常条件顶空炉温67℃柱温60℃顶空炉温73℃柱温60℃顶空炉温70℃柱温57℃顶空炉温70℃柱温63℃