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高尿酸血症和痛风内分泌科段霖5/20/2020HUA定义•国际上将HUA的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性420μmol／L，女性360μmol／L。5/20/2020HUA分型•三型：•（1）尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.48mg•kg-1•h-1，尿酸清除率6.2ml／min。•（2）尿酸生成过多型：尿酸排泄0.51mg•kg-1•h-1，尿酸清除率≥6.2ml／min。•（3）混合型：尿酸排泄0.51mg•kg-1•h-1，尿酸清除率6.2ml／min。90％的原发性HUA属于尿酸排泄不良型。发病机制•尿酸是人类嘌呤代谢的终产物内源性：体内氨基酸分解代谢产生，占体内总尿酸的80％外源性：从食物中的核苷酸分解而来占体内总尿酸的20％尿酸的排泄外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3痛风的发病机制尿酸盐在组织中沉积•除中枢神经系统外,任何组织中都有尿酸盐存在•血液中尿酸（PH7.4，37℃）溶解度为381µmol/l(6.4mg/dl),少数与蛋白结合（24µmol/l），大于此值而呈饱和状态•在尿中的沉积:与PH值有关PH5.0，游离尿酸仅15%PH6.6，几乎所有的尿酸均处于游离状态痛风关节炎的发病机制•急性发作主要是由于血尿酸值迅速波动所致•是尿酸钠盐结晶引起的炎症反应–血尿酸突然↑：尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状尿酸盐–血尿酸突然↓：痛风石表面溶解，释放出不溶性针状结晶•尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→导致细胞坏死→释放出更多的炎性因子→引起关节软骨溶解和软组织损伤→急性发作痛风－异质性的（heterogenous)疾病痛风性急性关节炎高尿酸血症痛风石形成及慢性关节炎肾脏病变：慢性尿酸盐肾病急性尿酸性肾病泌尿系统尿酸性结石高尿酸血症危害尿酸与心血管疾病、慢性肾病的发生与不良预后有关高尿酸增加亚洲人群高血压发生风险57%增加总死亡风险8%增加心血管疾病死亡风险21%高尿酸增加冠心病发生风险9%增加冠心病死亡风险16%高尿酸增加肾功能降低风险21%增加因慢性肾病死亡风险68%高尿酸增加卒中发生风险47%增加卒中死亡风险26%高尿酸血症≠痛风◆5%—18.8%高尿酸血症发展为痛风◆1%痛风患者血尿酸始终不高1/3急性发作时血尿酸不高◆高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风◆高尿酸血症—生化类型痛风—临床疾病5/20/2020•在急性炎症及应激情况下，血尿酸作为“负的”急性期反应物临时降低；•在急性期肾脏排泄尿酸增加；•还有些患者在痛风发作时停止了一些引起HUA的因素，如停用利尿剂、减肥或戒啤酒因此，血尿酸作为痛风急性发作期的诊断价值有限诊断标准（1977年美国ACR)符合其中三项中之一项中可确诊1.关节液中有尿酸盐结晶2.痛风结节针吸或活检有尿酸盐结晶3.具备下列临床、实验室和X线征象等12条中的6条者：1、急性关节炎一次以上的发作2、1天内炎症达高峰3、单关节炎发作4、发红复盖关节5、1MTP疼痛或肿胀6、单侧1MTP关节发作7、单侧跗关节发作8、痛风石（证实或可疑）9、高尿酸血症10、X线关节内偏心性肿胀11、线皮质下囊肿无侵蚀12、发作时关节液中MSUM微结晶13、发作时关节液微生物培养阴性须满足至少6条或以上标准临床诊断标准痛风病程的分期无症状高尿酸血症期急性发作期间歇发作期慢性痛风石病变期发病机制---尿酸盐沉积持续的血尿酸升高可导致尿酸盐结晶（MSU）在关节或其他结缔组织中沉积，导致痛风，表现为关节炎、尿酸性肾病和痛风石。显微镜下的关节液中发现尿酸盐结晶体（针尖状）--痛风诊断的金标准痛风性关节炎临床特点急、快、重、单一（戏剧性）、非对称第一跖趾关节多见，数日可自行缓解反复发作，间期正常反复发作逐渐影响多个关节大关节受累时可有关节积液最终造成关节畸形痛风发作间歇期与痛风石痛风发作间歇期：仅表现为血尿酸浓度增高，无明显临床症状。此期如能有效控制血尿酸浓度，可减少和预防急性痛风发作。痛风石形成：最常见关节内及其附近，如软骨、粘液囊及皮下组织处。典型部位是耳轮，也常见拇跖、指腕、膝肘等处。痛风发作间歇期与痛风石痛风发作间歇期：仅表现为血尿酸浓度增高，无明显临床症状。此期如能有效控制血尿酸浓度，可减少和预防急性痛风发作。痛风石形成：最常见关节内及其附近，如软骨、粘液囊及皮下组织处。典型部位是耳轮，也常见拇跖、指腕、膝肘等处。急性痛风性关节炎的临床特点•起病急骤•发展快，24～48h达高峰•明显红、肿、热、痛•疼痛剧烈，痛如刀割，多因夜间剧痛而痛醒，•70%首发于足第一跖趾关节•单关节受累•缓解期不遗留任何不适•以春秋季多见，饮酒、高蛋白饮食是重要诱因痛风性关节炎的临床诊断•典型急性发作单关节炎之后有一无症状间歇期•高尿酸血症•用秋水仙碱治疗关节炎可迅速缓解5/20/2020HUA的筛查和预防危险因素：•1.饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤、饮酒(尤其是啤酒)等均可使血尿酸水平升高。•2.疾病因素：HUA多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响。因此应注意对这些患者进行血尿酸检测，及早发现HUA。•3.避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物：建议经过权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物，如袢噻嗪类及利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等。1.迅速有效地控制痛风急性发作2.预防急性关节炎复发，预防痛风石的沉积，保护肾功能、预防心血管疾病及脑血管疾病的发病。3.纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风治疗目的理想血尿酸值为300umol/L以下5/20/2020HUA的治疗（一）一般治疗•生活方式指导：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等•适当碱化尿液（二）积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性及心血管危险因素（三）痛风的治疗路径（四）HUA治疗路径•低嘌呤饮食•多饮水•碱化尿液•急性期休息•避免外伤，受凉，劳累•避免使用影响尿酸排泄的药物•相关疾病的治疗一般治疗高尿酸血症的治疗建议：饮食控制•饮食控制：–低嘌呤饮食（特别要避免动物内脏、海鲜！）–多吃新蔬菜，水果（豆类适量）–避免酒精饮料（特别要避免饮用啤酒！）•多饮水:每日饮水量1.5升以上，保证每日尿量达2000-2500ml,增加尿酸排泄。•坚持运动，控制体重无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素•关于痛风防治建议强调，积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分避免应用使血尿酸升高的药物•如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸/aspl等。•对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂，同时碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并HUA患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物。增加尿酸排泄的药物•包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。•丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者•苯溴马隆（立加利仙）可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者代表药物:苯溴马隆•用法：成人起始剂量50mg(1片)每日一次，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量至50或100mg/d，早餐后服用。有肾功能不全时（Ccr60ml/min）推荐剂量为50mg/日一次。•注意事项：a.应用时须碱化尿液，尤其已有肾功能不全，注意定期监测清晨第一次尿PH值，将尿PH维持在6.2-6.9之间。同时保证每日饮水量1500ml以上。b.注意监测肝肾功能。c.该类药物由于促进尿酸排泄，可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积，有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。d.疗效：通常情况下服用苯溴马隆6-8天血尿酸值达到357umol/l(6mg/dl)左右，坚持服用可维持体内血尿酸水平正常。抑制尿酸合成——代表药物为别嘌呤醇•用法：成人初始剂量一次50mg，一日1～2次，每周可递增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服，一日最大量不得大于600mg。•Ccr60ml/min，别嘌呤醇推荐剂量为50mg-100mg/日•Ccr15ml/min禁用•注意事项：别嘌呤醇常见的不良反应为过敏，重度过敏者（迟发性血管炎，剥脱性皮炎）常致死，禁用。肾功能不全增加重度过敏的发生危险，应用时应注意监测。服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用。严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用。5/20/2020HUA的治疗非布司他•适应证：适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。•用法及用量：①非布司他片的口服推荐剂量为40mg或80mg，每日1次。推荐非布司他片的起始剂量为40mg，每日1次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg／dl（约360μmol／L），建议剂量增至80mg，每131次。②给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响。③轻、中度肾功能不全（Clcr30～89ml／min）的患者无需调整剂量。•不良反应：常见药物不良反应（1／100，1／10）主要有肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹。•禁忌证：本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。•注意事项：在服用非布司他的初期，经常出现痛风发作频率增加。•为防治尿酸结石的重要措施。•碱化尿液可使尿酸结石溶解。-尿液pH5.5时,尿酸呈过饱和状态，溶解的尿酸减少；-pH6.5时，大部分尿酸以阴离子尿酸盐的形式存在•将尿pH维持在6.5-6.9范围最为适宜。•常用的碱性药物为碳酸氢钠。碱化尿液5/20/2020HUA的治疗5/20/2020HUA的治疗56789原则急性痛风性关节炎的治疗（1）•按照痛风自然病程，分期进行药物治疗•没有任何一种药物同时具有抗炎症和降尿酸的作用•药物选择：非甾体抗炎药（NSAIDs)秋水仙碱(colchicine)糖皮质激素（glucocorticoids)•AGA禁用降尿酸药：降尿酸药物不仅没有抗炎止痛作用，而且还会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应•及早、足量使用，症状缓解后减停•急性发作时，不开始给予降尿酸药•已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药急性痛风性关节炎的治疗（2）间歇发作期及慢性期的降尿酸治疗•生活方式调整•预防性使用小剂量秋水仙碱或NSAIDs在开始降尿酸治疗的同时,进行降尿酸药物治疗•最小有效剂量，1个月——6个月•高尿酸血症•急性痛风一次以上发作•痛风石形成•慢性痛风石性关节炎（影像学证实）•尿酸性肾石病，肾功能受损•发作时关节液中MSUM微结晶降尿酸药物应用指征满足以上1个条件即可•急性发作平熄•长期甚至终身使用•监测不良反应•目标水平：维持长期稳定，血尿酸＜6.0mg/dl使痛风石吸收，血尿酸＜5.0mg/dl安全合理使用降尿酸药物降尿酸药物无抗炎作用，不用于急性痛风关节炎掌握适应征，选择合适药物定期查血尿酸观察疗效，监测药物毒性42安全合理使用降尿酸药◆大量饮水，保持尿量﹥2000ml◆碱性药物，使尿pH维持于6.5左右碱化尿液的必要性pH值对尿酸的影响pH100806040200876543%游离尿酸尿酸盐总结：强化治疗追求临床治愈•高尿酸血症与痛风的发病率逐年升高•痛风发生的主要原因是占体内尿酸来源80%的内源性尿酸，•80%—90%高尿酸血症发生的直接机制是肾脏排泄减少•最佳治疗方案是非药物治疗+药物治疗•关注高尿酸血症对高危人群进行将尿酸治疗，目标：357umol/L以下；•使用立加利仙时注意大量饮水，保持尿量﹥2000ml及碱化尿液，使尿pH维持于6.5左右•降尿酸需要长期甚至终身使用•通过纠正高尿酸血症，逆转和治愈痛风•理想血尿酸值为300umol/L以下常用的降尿酸药物种类适用于