2013药物化学-期末试卷

中国药科大学药物化学期末试卷B答案2013-2014学年第二学期（药学、药分、药理、临床药学等专业）专业班级学号姓名题号一二三四五六七八九十总分得分核分人：得分评卷人一、写出下列药物的名称及主要临床用途（每小题2分，共20分）ONHOOHCH3*CH3ONH3CCH3OHCH31、普罗帕酮2、米非司酮抗心律失常抗早孕NNH3CNHOSNHNHOOOHNNONNOHOH2N3、格列吡嗪4、阿昔洛韦降血糖抗病毒第1页共8页,2HClH3CHNNHCH3HOHHOHNSOCH3COOHHHNHOHOHNH2CH33H2O5、乙胺丁醇6、阿莫西林抗结核抗生素抗菌NNONH2HOHOHOOHHClSNOHNHCH3OOOSNCH37、阿糖胞苷8、美洛昔康抗病毒抗肿瘤抗炎NHONH2H3COH3COCH3OOClNHNNClNCH39、氨氯地平10、氯氮平抗高血压抗精神病第2页共8页得分评卷人二、写出下列药物的结构及主要临床用途（每小题2分，共20分）1、吉非贝齐（Gemfibrozil）2、己烯雌酚（Diethylstilbestrol）降血脂雌激素类，药理作用与雌二醇相同3、罗格列酮（Rosiglitazone）4、卡托普利（Captopril）降血糖降血压5、利巴韦林（Ribavirin）6、青霉素（Benzylpenicillin）抗病毒抗生素抗菌7、异烟肼（Isoniazid）8、对乙酰氨基酚（Paracetamol）抗结核解热镇痛9、地西泮（Diazepam）10、盐酸氮芥(MechlorethamineHydrochloride)镇静催眠抗肿瘤第3页共8页得分评卷人三、写出具有下列英文通用名词头或词尾的药物的作用靶位及主要临床用途（每小题2分，共10分）词头或词尾作用靶位主要临床用途-vastatine羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶降血脂-cillin细胞壁黏肽转肽酶抗菌-profen环氧化酶COX解热镇痛（非甾体抗炎）-ololβ受体抗高血压，心绞痛-oxicam环氧化酶COX解热镇痛（非甾体抗炎）得分评卷人四、名词解释（每小题2分，共10分）1、先导化合物（leadcompound）是通过各种途径和方法获得的具有生物学活性的化合物，通过进一步的优化可得到供临床应用的药物。（如吗啡，可卡因）2、烷化剂烷化剂也称生物烷化剂，这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子(主要是DNA、也可以是RNA或某些重要的酶类)中含有富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。第4页（共8页）3、硬药（harddrug）硬药是指有活性的药物，在体内很难代谢和排出体外。一些硬药在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物。4、代谢拮抗(MetabolicAntagonism)设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念以广泛用于抗菌、抗疟以及抗肿瘤药物的设计中。5、抗菌增效剂（AntibacterialSynergists）抗菌增效剂（AntibacterialSynerists）是一类与某类抗菌药物配伍使用时，以特定的机制增强该类抗菌药物活性的药物。抗菌增效剂的类型不同，其增效原理亦各不相同。得分评卷人五、问答题（每小题5分，共25分）1、通过对乙酰氨基酚在体内的代谢情况解释其毒性的产生及应对的策略。本品在体内代谢时，55~75%与葡萄糖醛酸结合，20~24%与硫酸结合，少量生成N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化为毒性代谢物N-乙酰基亚胺醌，此代谢物在正常情况下可与肝内谷胱甘肽结合而解毒，而大剂量或超剂量服用本品时，因肝中贮存的谷胱甘肽被消耗，此代谢物即与肝细胞大分子结合，从而引起肝坏死。应对的策略：补充含巯基的药物第5页（共8页）NHCOCH3OHNHCOCH3OSO3H+NHCOCH3OC6H9O6NOHOHCOCH3NCOCH3O2、请列举根据代谢拮抗原理设计得到的具有不同药理作用的三类药物，并简述设计原理。所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念已广泛应用于抗肿瘤、抗菌、抗疟、抗病毒等药物的设计中。如抗肿瘤药物氟尿嘧啶、磺胺药磺胺嘧啶、抗病毒药物齐多夫定。尿嘧啶是体内正常的嘧啶碱基，其掺入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快，利用生物电子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶5位上的氢原子，得到氟尿嘧啶。由于氟尿嘧啶和尿嘧啶的化学结构非常相似，在代谢过程中能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，抑制了胸腺嘧啶合成酶，从而干扰了DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。细菌利用环境中的对氨苯甲酸(PABA)、二氢喋啶、谷氨酸在菌体内二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为辅酶参与核酸前体物的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，而甲氧苄胺嘧啶（TMP）可以抑制二氢叶酸还原酶的作用，与磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，因而抗菌作用大幅度提高因而使细菌生长和繁殖受到抑制。3、复方新诺明由哪两种药物组成，说明它们合用的原因。磺胺甲唑和甲氧苄啶甲氧苄啶对磺胺类药物有增效作用，原因：磺胺类药物干扰二氢叶酸合成酶对PABA的利用，阻断二氢叶酸的合成，而甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，阻止二氢叶酸还原成四氢叶酸，合用时可使细菌体内的四氢叶酸合成受到双重阻断，产生协同抗菌作用，故TMP称为磺胺增效剂。4、为什么环磷酰胺比其它氮芥类药物的毒性小？肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。第6页（共8页）5、什么是前药原理？并说明其应用的目的。前药(pro-drug)原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物,在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效。应用：1）应用前药原理增加活性化合物的体内代谢稳定性,延长起作用时间。例如,羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定,易被胃酸分解失效.将其侧链上的羧基酯化为茚满酯则对算稳定,可供口服,吸收也得以改善。雌二醇等天然雌激素在提内迅速代谢,作用时间短暂.与长链脂肪酸形成的酯类,因不溶于水而成为延效制剂。如雌二醇的二丙酸酯.庚酸酯.戊酸酯以及苯甲酸酯等都可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效，作用时间可持续数周。2）利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特征，应用前药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位，这样可以提高药物作用的选择性及疗效。如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位，而后，通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。许多有效的抗癌药物就是根据这种设想而设计的。例如，氮芥是一个有效的抗癌药，但其选择性差，毒性大。由于发现肿瘤组织细胞中酰胺酶含量和活性高于正常组织，于是设想合成酰胺类氮芥，期望它进入机体后转运到肿瘤组织时被酰胺酶水解，释放出氮芥发挥抗癌作用，于是合成了一系列酰胺类化合物，其中环磷酰胺已证明是临床上最常用的毒性较低的细胞毒类抗癌药。它本声不具备细胞毒活性，而是通过在提内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。3）许多药物由于味觉不良而限制其应用。如苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故。克服苦味的方法，除制剂上的糖衣法，胶囊法之外，还可利用前药的方法来解决，即制成具有生物可逆性的结构衍生物。例如，抗疟药奎宁具有强烈的苦味，小儿用药受到限制，后利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用。4）有的药物由于分子中缺少亲水基团而水溶性太小，解决的办法之一就是利用前药原理，在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药。例如，甾体抗炎药倍他米松、地塞米松、氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂。在提内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。得分评卷人六、合成题（每小题5分，共15分）1、以三氮唑甲酸酯为原料合成利巴韦林（Ribavirin）。NHNNOOCH3OAcOOAcAcOOAcHOAcOOAcAcONNNOOCH3CH3OH/NH3OHOOHHONNNNH2O第7页（共8页）2、以苯乙腈为起始原料合成盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）。3、以草酸二乙酯为起始原料合成磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。第8页（共8页）