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主要内容1.什么是药品注册生产现场检查？2.注册生产现场检查的目的？3.注册生产现场检查要点解读4.注册生产现场注意事项。5.如何准备药品注册生产现场检查工作？药品注册研制现场核查与生产现场检查的不同A、药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门（食品药品监督管理局）对所受理药品注册申请的研制现场进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料的真实性、准确性和完整性的一个过程。B、药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其实否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。生产现场检查的目的1、防止出现：批准的新药生产工艺不明确，批准新药后实际生产工艺还需要重新摸索工艺。（关键工艺参数、关键工艺设备与申报工艺一致）2、企业应在GMP规范要求下，按照申报并经核定的工艺，使用本厂企业的人员、厂房、设备和仪器，批量生产出产品。全过程经过检查组确认。（符合GMP生产规范）生产现场检查的目的3、连续批量生产进行的所有活动都必须真实且有证据（包括过程证据），符合GMP的要求。（稳定、连续的进行批量生产）4、现场抽样封存检验，确认生产出的产品符合申报的质量标准（保证得到合格的产品）注册生产现场检查要点1、其主要分为机构与人员、厂房与设施、设备，原辅料和包装材料、样品批量生产过程，以及质量控制实验室五个部分；2、药品注册生产现场检查要点裂了24个检查要点，结合GMP规范与该特定产品相关的要求3、判定原则:未发现真实性问题、且与核定的或者申报的生产工艺相符合1、机构和人员1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录，是否评估培训的实际效果要点解读1、企业是否建立与药品生产相适应的管理机构，并有独立的，能够履行职责的质量管理部门2、企业是否配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操做人员，是否明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责是否有遗漏或交叉？每个人是否能够明确理解自己的职责，并接受了适当的培训？要点解读培训除了特定的（GMP、微生物基础知识、洁净作业方面的培训），需要同实际生产过程结合，交流一些操作技能方面的知识，利于人员工作能力提高，类似经验积累。3、是否进行了与本产品生产和质量控制有关的培训？（应涵盖所有的相关人员，不仅仅是生产以及质量控制人员）常见问题1、企业人员对自身的职责不清楚，或者理解不够透彻。2、操作人员不熟练，未进行受检查产品的培训（工艺安全培训、工艺基本知识培训）3、培训记录存在缺陷，如岗位培训需求不明确；培训记录不完整；培训仅仅是形式，没有评估培训的实际效果。4、企业只重点培训从事生产操作及检验的人员，对企业法定代表人、企业负责人未进行培训或培训内容不全，对维修、辅助人员未进行卫生和微生物基础知识、洁净作业方面的培训，存在污染隐患。2.厂房与设施、设备2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估,并能有效防止交叉污染。2.厂房与设施、设备2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。要点解读1、是否评估公用设施（水、气、电、空调系统等）匹配能力以及供应能力。2、是否是特殊产品，新建设施还是原有生产线改造?3、物料及产品是否需要特殊储存条件（稳定的温度、湿度以及储存空间），是否能够满足。4、生产批量与设备的生产能力（最佳生产规模），各设备能力间的匹配性，批量确定依据要点解读5、对原有厂房以及设施、设备是否变更，是否有且遵循了变更流程。是否进行3Q验证。6、是否有验证主计划，各项验证是否合理充分。常见问题1、存在与原有产品的生产或者生产设施相容性问题，没有开展详细的风险评估或者评估的不够充分。例如：部分公用生产设备，不同剂型或者产品在同一区域生产等。2、在原有生产的环境中，增加任何新的原料药或者制剂。不仅要评估其对现有产品的影响，也要评估老产品对新产品的影响（双向考虑）3、设备能力与批量不匹配，例如混合工序（一般设备有最小工作量和最大工作量）常见问题4、公司没有完善的变更控制程序，或者不能严格按照变更控制程序进行评估和验证。5、公司没有正对受检产品的验证主计划，存在验证项目缺失情况。例如：某些设备没有验证，增加用水点，新的检测方法等6、关键验证缺失，例如批量混合均匀性，工艺验证，清洗验证等常见问题7、验证数据不可信，存在明显漏洞（验证方案不合理、取样点及取样方式不科学、检验方法没有做方法学等）3.原辅料和包装材料3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准解读要点1、生产批次中用的原辅料，其所有的供应商和制造商都应检查和确认是否与申报资料一致，物料供应商是否为公司合格供应商。2、供应商档案文件及合法来源证明：原辅料供应商档案文件、审计报告、供货协议、增值税发票。3、原辅料的检验记录与检验记录，检验结果与质量标准是否与申报资料一致。（有些产品具有特性检验方法能否体现出来？是否纳入其质量标准？）解读要点4、对物料供应商的评估是物料质量控制工作中的一个重要环节。企业质量保证部、生产部对物料生产厂家的考核。对物料供应商的生产管理、质量管理、生产环境、执行质量标准等方面进行考核，确保原辅料保质保量稳定持续的供应。常见问题1、物料供应商与申报资料不一致2、物料发票、台账等于生产记录不一致3、未对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计4、不能提供取样记录。取样记录与取样室其他记录不相符，取样后未能按照包装方式进行封样。5、物料未按照申报资料中质量标准进行检验。6、发票里面包含的信息4.样品批量生产过程4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。4.3清洁方法是否经验证。4.4生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。解读要点1、企业是否依据核定的工艺，制定了详细的生产工艺规程和操作规程。关键设备的操作（如清洗、组装、校准、灭菌等）、详细的生产步骤和工艺参数说明、所有中间控制方法以及标准、预期的最终产量限度等2、工艺验证的验证数据是否与工艺规程（关键工艺参数范围）相一致，是否支持批量生产的关键工艺参数解读要点3、清洁方法的验证是如何进行和评估的，残留物的选择（最难清洗的残留物），残留物限度如何计算、取样方法是否经过验证，检验方法是否经过验证4、生产现场操作人员是否遵照工艺规程操作，反应工艺规程的真实性和可操作性4.样品批量生产过程4.5批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：4.5.1产品名称、规格、生产批号；4.5.2生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；4.5.3重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名4.5.4每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；4.样品批量生产过程4.5.5所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；4.5.6中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；4.5.7不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；4.5.8特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。4.样品批量生产过程4.5.9批检验报告单。4.6关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。4.7已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。4.8样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。解读要点1、各生产中间工序开始、结束的日期和时间与检验记录、公用设施辅助记录的日期时间一致性。（设备以及仪器使用清洁记录、原辅料以及产品检验记录）2、公用设备日志与其他产品批记录日期和时间的一致性3、原辅料的来源、批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量与物料记录或者台账发票等的一致性。包括以往试生产或试制样品的记录台账等。解读要点4、生产、检验、中控等人员的签名与其他记录如培训记录的一致性。5、对回收料以及返工是否进行验证，应对偏差以及异常情况。常见问题1、企业未制定具有可操作性的工艺规程2、工艺验证的验证的参数范围与生产参数不一致，没有数据支持验证参数范围3、未进行清洁验证或者验证不科学合理4、辅助记录与生产记录不相符。例如空调运行时间，谁系统运行时间、共用设备使用日志5、产品收率与物料利用率不合理，偏差未调查和采取纠正预防措施，提倡正确对待偏差，反对视而不见或者掩盖。5.质量控制实验室5.1是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。5.2检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是否有使用记录。5.3是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。5.质量控制实验室5.4质量控制部门是否具有与样品相关的文件：5.4.1与核定标准一致的质量标准；5.4.2取样规程和记录；5.4.3检验操作规程和记录；5.4.4检验方法验证记录。5.5是否按规定留样并进行稳定性考察。解读要点1、实验室是否具备检验和试验条件，设备和规程是否经过确认和验证。一起是否经过校正或确认，校正是否有完整的记录。2、是否需要特殊仪器、试剂、对照品等3、对试验结果原始数据的真实性和准确性进行审核，质量研究及稳定性研究图谱是否可以溯源，各图谱的电子版本是否保存完好，需目视检查的项目（TLC、纸色谱、电泳等）是否有照片或者数码照相所得的电子文件。解读要点4、分析仪器转移到不同的仪器上，是否有分析方法转移验证。以及数据对比。5、是否有委托检验，是否备案，是否对所受委托单位评估或者审计报告。必要时可以对委托机构进行现场核查（可以参考2010GMP相关委托要求）6、是否有针对该产品的相关检验规程、记录等文件，是否遵循变更控制流程。解读要点7、是否按规定留样并进行稳定性考察，稳定性方案是否合理，其中的考察项目、批次数、试验间隔时间和试验环境是否符合要求。（稳定性试验设备是否经过3Q验证，能够保证恒温恒湿，以及放样空间是否合理。）8、稳定性考察是否有不符合质量标准的结果或重大不良趋势，并进行了调查。及时趋势分析，及时发现不良趋势。常见问题1、企业不具备检测条件，缺少仪器或试剂。对照品、试剂等帐物不符。2、电子记录与纸质记录不符3、仪器设备日志中存在修改日期或数据的痕迹（工作站不建议用类似N2000)4、稳定性考察存在缺陷。5、委托检验未经过批准。其他应注意的要点1、质量管理风险2、环境及公用系统监测与趋势分析3、生产设施与设备维护保养4、回收、返工与重新加工（验证支持）5、对照品、试剂、培养基和检定菌的管理6、偏差处理及纠正预防措施7、自检（定期自检，降低注册风险）6、如何准备注册现场检查6.1、生产现场检查所涉及活动与资料的真实性申请企业在准备相关研究活动和资料的真实性的问题上，一定要配合提供产品在研发过程中所使用的设备、仪器，参与的人员信息等详细的可追述的记录，但千万不要为了应付检查抄写、补写假记录，要实事求是，切不要弄虚作假、弄巧成拙。6.2、生产批量与其实际生产条件和能力的匹配性匹配性，顾名思义就是考察申报工艺与现有的设备、人员等实际情况的相符，实际上批量可以说是产品质量、可控的核心和根本。没有固定的批量要求，就没法从根本上