药品注册的思考

药品注册的思考本文以注册专员的工作为点展开探讨，着力阐述SFDA这一年多来各项举措的背景和意义，畅想注册专员这个职业未来的定位和发展，并对中国制药行业的发展前景和发展特点作简单分析。作为一名从事药品注册的工作者，今天我就说自己最熟悉的，以药品注册这个职业为点，稍作展开的谈谈药政监管和制药行业的发展，以期大家彼此交流，共同提高。药品注册，作为一个年轻的职业，已悄然成形；虽然还很年轻，但却逐渐处于风口浪尖，值得挖掘的地方很多。而仅仅一小时里，不太可能面面俱到的铺开来讲，我谨概括性的介绍一下药品注册这个职业，以及我对这个职业的一点思考。如果要一言以蔽之，形容药品注册工作的特点，那就是“掌中之舞”。做药品注册者，乃是手掌中的舞蹈家，要能够在规则的方寸间进退自如，长袖善舞。既不能跳出游戏规则乱来，也不能囿于规则而畏畏缩缩无法动弹。为了让大家有个心理准备和预期，在论述之前，先介绍一下拟讲主题的提纲：首先，我们不得不充分的阐述一个问题：“SFDA到底怎么了”？尤其在药害事件频发、行业多舛、法规多变的2007年，SFDA不断的全国范围现场核查，不断的颁布新法令、新规定，大批企业被查处，业内人惊呼“变天了”！值此多事之秋，对于做药的人，尤其做药品注册的人，必须搞清楚“SFDA是怎么了”。接下来，我们会谈谈所谓的注册专员是何许人——注册专员是做什么的，应该怎么做？并纵横的比较一下，在国外，注册专员是怎样的角色，由此阐述中国注册专员的过去、现在和未来。注册专员的工作，正如题目上写的掌中之舞。就是以规矩为掌，为追求利益而舞；其研究的正是如何尽最大可能的在规矩中寻找利益。然而，不能否认的是，当前中国的制药行业，正处于寒冰期，并且，至少在两年之内，不太可能回暖。展望未来，我们发现，前途是光明的，但道路却是黑暗的，这个行业一定会淘汰一批人，适者生存——后面我会对此作简要阐述。那么，我们进入第一个热门话题：SFDA是怎么了？大家都知道，今年SFDA颁布的法令规定，比以往任何时候都要频繁，都要多。研究药品注册的人，乃至于所有制药行业内混饭吃的人，都面临一个问题：要不断的“与时俱进”，要花大量时间研读接踵而来的法规和规定。而今年的这些新法规新规定虽多，看似花样繁杂，却都显现出一个共同的特点，那就是国家的医药政策发生了180度的大转弯，对企业而言，再也得不到以往那样优惠的待遇，得不到原有的鼓励性政策——这其实意味着，制药行业美好的原始积累时期，结束了。可以说，这一切根源于中国的经济转型期，外在和内在的压力下，中国的制药行业必须转型，而转型，就必须付出代价和牺牲，并且很不幸的是，这个代价和牺牲的承担者，只能是企业。在面对今年SFDA接踵而来的规定时，坊间流传起一个苦笑话：说药监局今年可是一个又一个的“龟腚”，一个“龟腚”叠着一个“龟腚”。虽是玩笑之语，却也形象的说明了今年的药政法制的特色。说到药政法制，其实在中国并没有很长的历史。建国后相当长的时间内，中国的药政监管是无法可依的，当时的监管和执行，所依据的都不是法规，而往往是国务院的一个报告、卫生部的一个文件之类。——待到1984年，出台了《药品管理法》，中国的药品监管才算是终于进入了法制化的轨道。但是，这第一版的《药品管理法》（姑且称之为药品管理法1.0版）有很多的缺陷，有一些现在堵上了，但还有一些问题，直到今天都没有得到解决。例如，当时把药品审批权分为国家审批和地方（省自治区直辖市）审批两类。已有标准的药品生产由省卫生厅药政处审批，其直接的恶劣结果就是：①一药多名严重；②一药多批准严重；③助长地方保护；④部分地区有意的降低地方标准，以“促进”本地药企发展。再比如：没有把中药材和饮片纳入管理，结果就是使中药材和饮片的管理缺位，品质显著下降，从而使得中成药的疗效也随之下降。此外还有很多的缺陷，例如没有进行非处方药和处方药的分类、没有对不良反应监测的规定、没有药品定价的规定、没有进口药品注册管理的规定······。凡此种种，在监管中一一暴露出来，最后不得不修改，不得不更新。——事实上，中国的药政监管法规，颇像微软的WINDOWS操作系统，两三年就升一次级，而且几个月就要打一个补丁，这恐怕也是我国药政法规的一大特色。稍后，我们将简单的回顾一下，药政法规的升级和补丁之路。药品管理法1.0版，在2001年终于更新了，成为了“药品管理法2.0版”。它堵住了国标和地标两级审批的漏洞，将权力收归中央，自此开始，从国家法律的层面确认，无论创新药还是仿制药，都必须也只能由国家药监局审批。然而，“药品管理法2.0版”照样有很多bug，其中最大的一个bug就是，缺失了新药的定义。在“药品管理法1.0版”中，关于“新药”的定义是没有在中国境内生产过的药，这个源代码的逻辑问题，就引起了一系列的bug，比如某个药，已经进口销售了N多年，现在国内想仿制，却居然要按新药报批。——关于“新药”定义这段源代码，可是让人伤透了脑筋，因为如果被认为是新药，一方面，审批尺度和要求都要高，但是另一方面，却因为是“新药”而可以得到很多实惠。所以如何定义“新药”是很关键的，但是要像FDA定义NDA那样定义新药，似乎又不是中国药企彼时能够达到的。这在当时，的确是个很麻烦的问题。后来的发展更有戏剧性，2001年升级为“药品管理法2.0版”时，竟然干脆就直接把原来的新药定义删除了，举国上下都不知道什么是“新药”了。作为一个最基本的最核心的药政法规，“新药”居然没有定义，这必然导致一系列相关问题和政策难以解决落实。——“新药”的问题用鸵鸟战术来解决，这下可算是乱了套了。最后不得已，经过反复反复反复的研究，终于在2002年发布的“补丁”即《药品管理法实施条例》中补入了“新药”定义，即“未在中国境内上市销售过的药品”。在“补丁”的新药定义下，简单的改剂型（六味地黄丸改成六味地黄片、六味地黄胶囊、六味地黄软胶囊、六味地黄分散片、六味地黄滴丸等等）都给与了“新药”的身份。这其实很大程度上是为了给中国的药厂通过改剂型仿制国外的原研药创造了机会，是一种很积极的“鼓励性”政策，一种低门槛的优惠政策。事实上，在某种程度上看，这样的新药定义对于中国制药行业的快速增殖性发展，也起到了积极作用。但是，成也萧何，败也萧何。恰恰是这个新药定义，又引发了前所未有的药之乱局，即低水平改剂型的泛滥成灾。为什么大家如此重视“新药”？那是因为，新药可以得到国家的很多政策优惠，可以在定价、市场独占、政策扶持等方面得到照顾，也就是说，新药，等于巨大的经济利益。而低水平的改剂型，其投资和风险都非常小，基本上与仿制相当，却又能获得创新药那样的巨大政策优惠，作为企业，谁不想以小博大？于是，改剂型越发的走上了邪路，直到最后崩溃。事到如今，新药的定义已经不得不更改了，事实上，今年颁布的新《药品注册管理办法》已经在操作层面取消了简单改剂型的新药地位。然而，由于其上位的母法《药品管理法》尚未更改新药定义，这种操作便显得有些名不正言不顺。我们既然已经谈起《药品注册管理办法》，那么，就顺带将它的历史梳理一下：和其上位法《药品管理法》一样，《药品注册管理办法》也是几年一升级，年年打补丁。但作为具体规范药品研发的法规，《药品注册管理办法》对于企业，对于注册专员而言更具有可操作性和约束性，因此，尤受业界重视。第一版的《药品注册管理办法》，是在“药品管理法2.0版”颁布之后的第二年即2002年出台的，我们不妨称之为“药品注册管理办法02版”。其划时代的意义在于，中国的药品监管终于从名义上正式由“报批”变成“注册”。——注册专员这个职业，也是从此之后，才正式面世的。然而，“药品注册管理办法02版”亦存在很多漏洞和瑕疵，其中以为最的，便是大大的降低了仿制和改剂型的门槛，中药改剂型可以免临床，注射剂型互改也能免临床······种种举措，在鼓励和降低制药行业门槛的同时，却也过度放纵，导致研发领域的监管严重失位，甚至于2005年出现全行业的造假风潮，在一定程度上，亦可说是种因于此。此外，“药品注册管理办法02版”还有一些法规上的逻辑矛盾，例如著名的生产许可证和GMP认证的“鸡和蛋”问题：新建药厂或车间，需要办理生产许可证时，被要求先提供GMP证书，而在申请GMP认证时，却又被要求先提供生产许可证。另外，还有一些补丁规定正正反反的打，例如，在2003年12月时颁布补丁《关于药品注册管理的补充规定》，要求原料药供货协议需要公证（希望以此杜绝药厂购买来路不正的原料药），然而执行了不到半年，却又取消了此规定。再有，对于已批准的药品增加新适应症，缺乏相关的评价和合理监管的规定，导致此方面的监管出现混乱。······于是，尽管不停的打着补丁，但在“药品注册管理办法02版”出台的3年后，还是必须全面升级。即“药品注册管理办法05版”。“药品注册管理办法05版”修补了02版的一些漏洞，但是，虽然“药品注册管理办法05版”后期出台的补丁《关于实施〈药品注册管理办法〉有关事项的通知》剥夺了简单改剂型的新药证书，依然没有完全堵上新药定义孽生的低水平改剂型的漏洞。而且，到这个时候，遏制低水平改剂型的呼声日益高涨，研发领域的造假却达到了半公开化的程度，终于，在2005年底，迎来了造假和突击申报的狂潮。另一方面，2005年，新版的《中国药典》也出版了，各方面的要求更加严格，更加国际化，例如，对于微生物限度和无菌检查，增加了验证考察。——从整个趋势上看，对于药品研发的监管，开始越发严格了。“药品注册管理办法05版”也是出台后就一直没有停歇的打补丁，但是，它刚出台不久，大家就已经认识到，还得被推翻了升级。“药品注册管理办法05版”究竟也没有能够拯救造假腐蚀下几近崩毁的药品“研发”，进入2006年，SFDA开始发文劝说企业“自愿撤销”有问题的注册申请。数月间竟撤回了2320份注册申请。9月11日，酝酿已久的“注册核查”全面启动。SFDA开始在药品研发和生产领域着力打假。随着核查的深入，长期以来形成的药政监管弊端逐渐暴露，很明显，才颁布不久的“药品注册管理办法05版”已经难以适应制药行业的全面整顿要求。再次的升级势在必行。在经历了一年多的观望和多方争论后，“药品注册管理办法07版”匆匆出台。毋庸讳言，“药品注册管理办法07版”不但有前后条款逻辑不连贯的错误，更有很多具体的操作细节都没有明确，需要陆续颁布“补充规定”来完善。而在SFDA原局长被处以死刑的当日签署新《办法》也许更非巧合，新《办法》颁布的意义，只怕更多的是为了彰显出当前SFDA对药品监管的立场。但无论如何，“药品注册管理办法07版”和以往历版都很不一样，如果说，以往的给予的是“宽松”和“鼓励”的政策环境；那么，“药品注册管理办法07版”则显露出“紧缩”和“约束”的行业监管方针。以往的《办法》让企业和个人发财，只要读懂了它，就能找到很多赚钱机会；而“药品注册管理办法07版”的变化却是让企业“出血”的，企业发现，按“药品注册管理办法07版”的规定，同样的项目，其花费和风险将比以往成倍增加，甚至根本就“此路不通”了。——“药品注册管理办法07版”悄然宣布：制药行业将不再是小投资者原始积累的乐土，而是已然接近资本（资源）优化重组的拐点了。“药品注册管理办法07版”就是应时而生，以悍然姿态，将打假深入并合法化，力图肃清陈弊的政策产物。限于时间，不能再介绍涉及药品流通、生产、试验研究等方面的法规，但由此，我们也足以看出，自打中国的药政监管进入法制化之后，就是法规不断不断的升级，不断不断的打补丁。而“药品注册管理办法07版”甚至在出台伊始就到处标注见“另行规定”的字样，早就预留了补丁位置——这也算是“药品注册管理办法07版”的一大特点。这么频繁的修改，其消极影响是不言而喻的，它最大的问题，是造成了整个业界对政策稳定性的不信任。我们知道，新药的研发和注册周期是很长的，动辄5年10年，倘若朝令夕改，原本的大好立项一夕之间变成垃圾，上千万的投资打了水漂，是中国尚比较脆弱的制药行业，以及相当不健全的风险投资机制所难以承受的。当然，从积极的方面说，这么高频率的法规升级和补丁率，也证明了中国药证监管的法制化建设正迅速的成长——虽