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药品注册研制现场核查要点及判定原则药学研究核查要点内蒙古自治区食品药品监督管理局药品注册处赵瑞芳药学研究核查要点•依据：《药品注册管理办法》及相关法规和规定•核心：确认申报资料的真实性、准确性和完整性•分类：常规核查和有因核查有因核查的三种情形1、审评过程中发现的问题2、药品注册的相关举报3、药监部门认为需要进行核查的其他情形•核查的重点：◦是否进行了申报资料所述的研制或试制工作◦研制或试制结果与申报资料是否一致◦申报资料是否存在真实性问题药学研究核查要点•核查的方式：围绕进行药学研究的物流线和数据线进行以下工作：◦实地确认：涉及的主要设备、原料药（药材）、试制场所、委托研究或者检测的项目及承担的机构◦原始记录审查：原料药（药材）的购进、试验过程数据•核查的内容：1、处方与工艺研究2、样品试制3、质量、稳定性研究及样品检验4、委托研究1、处方与工艺研究•处方与制备工艺研究的一个重要环节，中药工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择，工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试研究等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备的工艺应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究的水平。－－－摘自《中药新药研究的技术要求》1、处方与工艺研究•剂型选择•提取工艺研究1、药材的鉴定与前处理2、提取工艺路线的设计3、提取技术工艺条件的研究•分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究1、分离与纯化工艺研究2、浓缩与干燥工艺研究•制剂成型性研究1、制剂处方设计2、制剂成型工艺研究•中试研究•研究资料的整理1、处方与工艺研究1.1研制人员是否从事过该项工作，并与申报资料记载的一致通过与申报资料签名的研制人员的交流获取信息根据实验记录签名、仪器使用签名等信息1.2处方与工艺研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器场所－如研究所或企业的研发部门有无相应的试验室：设备－处方筛选需要的设备，如固体制剂混料设备，压片机小型灌装机等；冻干制剂的小型冻干机；水针的灭菌设备；制备型色谱装置等仪器－固体口服制剂在考核不同配方的体外释放特性需用的溶出度仪相应检测用的UV、HPLC等；静脉注射剂考核不溶性微粒用微粒仪1、处方与工艺研究通过查看原始记录、仪器设备的使用记录，对于同时进行多品种研制的单位，其设备与检测仪器是否有在同一时间重叠使用的情况，人员是否同一时间出现在多个品种的试验中（注意有检验人员交叉试验情况）如果仪器很新，核查设备与仪器的购入、调试与研制时间是否有出入。1、处方与工艺研究1.3处方与工艺研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。○处方与工艺研究的纪录：有无、齐全与否如申报资料中设定三因素二水平选择正交试验筛选工艺条件，按照正交表应做9个试验，其试验步骤必须与正交表一致，否则，其试验数据不准确，试验结果不可信。○记录的原始性、真实性笔体、颜色、压痕等，试验结果检测用仪器有无记载○工艺确定的时间与药品质量标准研究时间的关系试验起止时间是否符合逻辑关系等2、样品试制2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》的要求。申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。中试研究－是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂（制法）达到生产可操作性的必经环节，供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。中试规模应为制剂处方量的10倍以上。中试过程中应考察工艺、设备、及其性能，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺，提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等，提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。2、样品试制批临床样品的试制－研究单位在符合GMP要求的中试车间，样品不在申报单位进行，应予以说明，被委托单位应具备相应的条件。批生产样品的试制－是否有试制该品种的设备，根据申报的工艺规程，核查生产线各个环节主要设备是否具备，实际生产规模是否与申报资料一致同时生产多品种的企业，其设备购入、调试与试制时间关系是否合理2、样品试制2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。直接向原料药生产企业购买已取得药品批准文好的原料药，需提供下列文件：a、原料药生产企业的《药品生产许可证》、《药品GMP证书》、营业执照b、原料药的批准证明文件：如《药品注册批件》、《药品注册证》、同意换发药品批准文号文件等c、原料药的质量标准及出厂检验报告d、购货发票原料药如属赠送的，应提供原料药生产企业的相关证明e、购销合同或供货协议复印件2、样品试制申请人向原料药经销单位购买原料药的，除需提供上述文件以外，还需提供经销商与原料药生产企业的供货协议复印件，并应注意有无对销售对象的特别限制。使用进口原料药的，应提供以下文件a、进口原料供货商合法登记证明文件：营业执照和《药品经营许可证》复印件。b、《进口药品注册证》或《医药产品注册证》复印件c、口岸药检所的进口检验报告书复印件，证号应一致d、购货发票复印件：日期、数量与试制量不能出现矛盾e、购销合同或供货协议复印件f、报验单位与进口原料药供货商不一致的，还需提供进口报验单位与进口原料药供货商之间的供货协议复印件。使用属批准文号管理的辅料、药材和提取物参照上述规定2、样品试制2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。原料－样品－实验原料购入量与投料量的关系投入与产出的关系、即物料是否平衡2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。2、样品试制2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。原始批生产纪录－时间、内容时间－相应空调送风系统记录制药用水系统记录大型设备的使用记录如制剂使用的压片机、胶囊灌装机、冻干机等原料的设备更多如合成反应装置，发酵罐、纯化柱处理等时间顺序合理性：如制剂投料－制剂过程－清场－包装2、样品试制内容：制药用水－电导、PH等或水检验记录，多点记录；物料平衡；过程中检验如片重、装置；相应的消耗如辅料、囊壳、安甁、西林瓶、胶囊、铝塑包装等2、样品试制2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。样品试制量是否能满足临床前、后研究用、质量研究、样品检验（生产过程中的检验和终产品检验）和稳定性试验要求2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。4、委托研究其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作是否有委托证明材料，委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料一致，被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件，必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。药品注册研制现场核查判定原则1.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”；2.发现真实性问题或与申报资料不一致的，核查结论判定为“不通过”。谢谢！