早产儿胆汁淤滞综合症的防治

早产儿胆汁淤滞综合症的防治复旦大学儿科医院新生儿科张蓉提纲•肝胆发育及新生儿期特点•静脉营养相关胆汁淤积综合症病因机理防治肝胆系统解剖图产生增加中枢神经排泄缺陷溶血红细胞增多血肿红细胞破坏释出Hb胆红素白蛋白结合排泄未成熟受抑制酶缺乏缺氧肝脏损害胆道梗阻郁积上消化道梗阻附着新生儿高胆红素血症的病理生理胎儿肝胆系统发育孕周•形态开始发生4w肝小叶形成11w•功能胆汁代谢11w胆汁分泌22wLebenthalA,JParenterEnteralNutr.1999,23•出生肝重占体重5%新生儿特点•肝功能异常表现特征纤维增生活跃早期胆汁淤滞：胆汁排除下降结合胆红素升高原因：微胆管膜易破裂胆汁酸分泌未完全发育胆汁酸合成功能不成熟•肝酶抑制：肝脏滑面内质网及线粒体酶减少胎儿期通过胎盘母体代偿胆汁淤积•胆汁淤积胆汁流入十二指肠减少或消失•分型肝外型：胆总管或肝内大胆管机械性梗阻肝内型；肝细胞/毛细胆管病变，解剖无梗阻肝外肝内肝外梗阻•胆管狭窄或穿孔•胆栓综合症•总胆管囊肿•肝外胆道闭锁•胆管外源性压迫肝内因素•肝脏炎症：缺氧，药物，肠道外营养，感染（细菌、病毒）•肝内胆道闭锁•肝脏占位性损伤•遗传和代谢疾病•Alagille综合征（动脉、肝脏发育不全）早产儿静脉营养相关胆汁淤滞•静脉营养相关胆汁淤积•早产儿静脉营养相关胆汁淤积PNAC，parenteralnutritionassociatedcholestasis•1971年，Peden首次报道早产儿静脉营养肝胆并发症•胆汁淤积--最为常见，早期可逆•肝脏脂肪变性•胆泥及胆石形成•肝纤维化、肝硬化慢性不可逆•肝损害•肝功能衰竭概况流行病学•1000-2000g低出生体重儿15%•1000-2000gLBW+肠道外营养大于2周50%•LBW+13周以上全肠道外营养90%Merritt,1986病因•早产•缺少经口喂养，长期静脉营养•感染相关因素：代谢、环境、炎症、遗传发病机理早产•胆汁形成、分泌、排泄功能不成熟---肝细胞膜转运器，随胎龄渐成熟•胆盐合成、分泌减少•硫酸化等解毒能力下降，石胆酸发病机理缺乏肠道刺激•胃肠道激素水平降低缩胆囊素分泌减少•肠动力下降肠道细菌过度生长、细菌移位•胆盐池的减少胆汁流动减少胃肠道激素水平降低缩胆囊素分泌减少肠道细菌过度生长、细菌移位肝脏枯否细胞释放细胞因子使肝细胞及肝胆管受损石胆酸增加，降低毛细胆管膜Na+－K+－ATP酶，影响膜通透性胆盐池的减少，使胆汁的流动减少禁食胆汁淤积发病机理静脉营养•时间•静脉摄入过高热卡•静脉营养过量及营养成份失衡肝损--苯丙氨酸缺乏必需氨基酸--酪氨酸、半胱氨酸、牛磺酸肉碱和胆碱？脂肪来源热卡过高静脉营养•毒性成份（铜、锰、铝、铬）铜、锰肝脏代谢，有肝毒性•植物甾醇类的肝毒性•过氧化应激脂质过氧化物脂褐素脂质过氧化物与TPN肝损相关性Criticalcare,2002TBARS=尿硫酸反应代谢物发病机理感染•G-菌感染•肝脏酶异常•内毒素增加，抑制肝细胞酶活性•TNF释放使肝细胞分泌胆汁减少病理改变非特异性炎症改变实验室检查•血清胆盐升高，如胆汁酸•结合胆红素升高（总胆15%），TPN2周内•转氨酶、碱性磷酸酶升高，4~6周内34%患儿•除外其它原因胆汁淤积•肝活检无特异性影像学检查•B超•同位素•肝胆造影诊断•早产、手术后•应用TPN、喂养史•宫内感染史•发生於胆时间、於胆持续时间•程度•肝外脏器受累•临床：黄疸、肝肿大，少数胆囊水肿可触及鉴别诊断—胆道解剖畸形•发病早•白陶土大便•肝功能异常•影像学检查鉴别诊断—肝炎及宫内感染•感染史•胎儿期发育•肝损明显•多脏器受累•血清病毒学检测：TORCH等鉴别诊断—遗传代谢病•多脏器受累•家族史•特殊症状、体征•染色体等检查Alpha1-抗胰蛋白酶缺乏，脑肝肾综合征，染色体异常，囊性纤维性病变，果糖血症，半乳糖血症，糖原累积病IV型，酪氨酸血症，Gaucher病，Niemann-Pick,Wolman防治•尽早开始肠内营养•防治感染•恰当配比静脉营养•熊脱氧胆酸•鱼油•激素•其他S-腺苷-L-蛋氨酸，外源性缩胆囊素（CCK）八肽熊脱氧胆酸治疗早产儿外科术后淤胆SingaporeMedJ,2006纳入标准：•TPN2周•结胆34umol/L•TPN前肝功正常•全胃肠营养后结胆仍高•均除外胆道畸形、肝炎、宫内感染、遗传代谢病、感染UDCA15-20mg/Kg.dpo鱼油脂肪乳治疗TPN相关肝损SafetyandEfficacyofaFish-Oil-BasedFatEmulsionintheTreatmentofParenteralNutrition-AssociatedLiverDiseasePediatrics,2008LiposynIIOmegaven油黄豆5-红花5-鱼-10脂肪，%亚油酸650.1-0.7亚油酸40.2EPA-1.3-2.8DHA-1.4-3.1花生四烯酸-0.1-0.4甘油2.52.5卵磷脂1.21.2植物甾醇，mg/L38300.5g/Kg.d2天1g/Kg.d(12hr)激素治疗•重症病例•慎用•平衡利弊•甲强龙早产儿TPN应用•氨基酸、脂肪乳小剂量开始，逐渐加量•氨基酸、脂肪乳最大量3-3.5g/Kg.d•适量热卡，脂肪热量占非蛋白热卡30%~50%•根据生长发育监测指标调整用量•尽早开始经胃肠喂养•胃肠内外营养素总和计算•发生淤胆减少Cu、Mn，可加用锌、硒•维生素、微量元素应用临床监测指标•生长发育：体重、头围、身长•肝功能：GPT，GOT，rGT•碱性磷酸酶（AKP）•胆红素：总、直，比值•电解质：Na，K，Cl，Ca，P，Glu，（Cu，Mn）•血气•甘油三酯•白蛋白、前白蛋白•肾功能•血色素Hb临床监测时间•开始TPN•用TPN期间q7-10天•停TPN后q2周，或根据淤胆程度谢谢！