纳催离降压治疗地位和意义

新一代噻嗪类利尿剂广东省人民医院心内科广东省心血管病研究所陈鲁原纳催离®缓释片降压治疗的地位和意义内容•噻嗪类利尿剂的降压机制•噻嗪类利尿剂的循证医学证据•所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？•新一代噻嗪类利尿剂纳催离®缓释片•趋利避害，如何避免不良反应利尿剂药物的发展过程Methonium(甲溴铵)1948Hydralazine1949Rauwolfia(Reserpine)1953ThiazideDiuretic1957Spironlactone1959Guanethidine1959Methydopa1960Propranolol1964Furosemide1964Clonidine1966Minoxidil1970Prazosin1972Indapamide1974Metoprolol1974决定噻嗪类利尿剂降压治疗地位的因素高血压的病理生理特点循证医学证据不良反应的应对和治疗持续性高血压的发病机制神经-内分泌系统调节紊乱（神经学说）交感神经系统活性亢进肾素—血管紧张素—醛固酮系统(AAS)激活肾性水钠潴留（肾源学说）胰岛素抵抗（内分泌学说）细胞膜离子转运异常高血压的肾源学说(increasedretentionofsodium)肾潴钠倾向增加导致血压升高由于大量肾单位丧失排水、排钠能力，导致钠、水潴留，血容量增加和心输出量增大，产生高血压使组织过渡灌注，全身阻力小动脉收缩肾减压物质生成减少导致血压升高当肾髓质破坏或间质细胞产生减压物质减少时，RAS系统与减压物质失去平衡，即可引起血压升高LinksbetweendietarysaltintakeandbloodpressureIfkidneyfunctionisimpaired…交感神经系统肾素-血管紧张素系统盐敏感，容量负荷增加患者1患者2患者3利尿剂作用机制不可替代性高血压发病机制异质性与多样性人群例数检出例数%成人青少年高血压正常血压高血压正常血压34120028983149552595320.558.728.734.1家族史阳性1466544.5盐敏感者在我国人群中的分布2009年5月19日SaltandHighBloodPressure：TwoSilentKillersHemodynamicandPhysiologicalEffectsafterInitiationandCessationofDiureticTherapyNEnglJMed361;22nejm.orgnovember26,2009对于大多数噻嗪类利尿剂而言，起效发生在服药大约2－3小时后，过6小时就几乎没有促尿钠排泄作用了噻嗪类利尿剂的降压机制缩减容量减低血管收缩反应性下调AT1受体血管平滑肌细胞钾通道部分开放ALLHAT：降压疗效ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.1501451401351300123456随访时间（年）赖诺普利氨氯地平氯噻酮第5年与氯噻酮相比血压差异：+2mmHgP0.001+0.8mmHgP=0.03平均收缩压mmHg对噻嗪类有优先反应的高血压•低肾素性高血压•盐敏感性高血压•老年人高血压•黑人高血压•肥胖人群的高血压（存在高心输出量特征）NEnglJMed2009;361:2153-64内容•噻嗪类利尿剂的降压机制•噻嗪类利尿剂的循证医学证据•所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？•新一代噻嗪类利尿剂纳催离®缓释片•趋利避害，如何避免不良反应噻嗪类利尿剂降压治疗的循证医学证据•SHEP•CAPPP•NORDIL•STOP-2•INSIGHT•ALLHAT•ADVANCE•HYVETALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.ALLHATALLHAT：氯噻酮预防冠心病事件与ACEI及CCB相似事件发生时间（年）0201684123456氯噻酮氨氯地平赖诺普利712累积事件率（%）氨氯地平vs氯噻酮：RR0.98，P=0.65赖诺普利vs氯噻酮：RR0.99，P=0.81ALLHAT：氯噻酮预防心衰、卒中疗效更优6年事件发生率（%）氨氯地平vs氯噻酮：RR1.38P0.001赖诺普利vs氯噻酮：RR1.19P0.001氨氯地平vs氯噻酮：RR0.93P=0.28赖诺普利vs氯噻酮：RR1.15P=0.02氯噻酮氨氯地平赖诺普利ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.ALLHAT网络荟萃分析：ACEI冠心病终点优于ARB0.81.01.11.21.31.41.5安慰剂ARBβ受体阻滞剂CCB利尿剂ACEI1.18(1.06-1.32)1.11(0.94-1.32)1.03(0.92-1.15)1.00(0.89-1.11)对照0.92(0.81-1.05)危险比0.9WilliamElliott.ASH2009,SanFrancisco.95%置信区间CurbJDetal.JAMA.1996;276:1886-1892.5年累积所有心血管事件发生率(%)非糖尿病糖尿病05101520253035氯噻酮治疗组安慰剂对照组RR0.66(0.55-0.79)RR0.66(0.46-0.94)SHEP：再次证明，氯噻酮能显著减少糖尿病患者心血管事件纳催离显著降低2型糖尿病患者多项心血管预后ADVANCECollaborativeGroup.Lancet.2007;370:829-840.全球最大规模的糖尿病降压研究，选择的是有噻嗪类利尿剂的复方制剂ADA：糖尿病伴高血压治疗建议糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包括ACEI或ARB，如果一种不能耐受，则用另一种替代若需进一步控制血压可加用利尿剂：eGFR≥30ml/min/1.73m2时，加用噻嗪类利尿剂eGFR30ml/min/1.73m2时，加用袢利尿剂(C)为降压达标，常需要多个药物(≥2个)进行治疗(B)DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61HYVET：纳催离缓释片显著改善老年高血压患者的预后HYVETCollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:1887-1898.唯一来自老老年高血压的大规模临床试验，选择的是以噻嗪类利尿剂为基础的治疗方案！纳催离能显著改善卒中后患者的预后PROGRESSCollaborativeGroup.Lancet.2001;358:1033-1041.纳催离是仅有的两类能够预防再卒中的抗高血压药物之一纳催离®缓释片心脑血管保护循证证据高度一致平均年龄83岁平均年龄66岁平均年龄64岁1.HYVETCollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:1887-1898.2.2.ADVANCECollaborativeGroup.Lancet.2007;370:829-840.3.3.PROGRESSCollaborativeGroup.Lancet.2001;358:1033-1041.P0.05Vs对照组P0.05Vs对照组P0.05Vs对照组全因死亡全因死亡致死性和非致死性卒中28%14%21%有脑血管病史的患者N=6.1052型糖尿病患者N=11.140老老年高血压患者N=3.845JNC7利尿剂强制性适应症：心衰、冠心病高危因素、糖尿病、预防卒中复发ChobanianAV,etal.Hypertension2003;42(6):1206-52.2009日本高血压学会指南联合治疗应包括小剂量利尿剂OgiharaT,etal.HypertensRes2009;32(1):3-107.血压达标通常需要2种或3种药物联合治疗，而这种联合方案应包括小剂量利尿剂JSH2009推荐的联合方案：利尿剂+ARB利尿剂+ACEI利尿剂+CCB临床医生为何不愿在初始治疗中使用利尿剂?尽管噻嗪类有长期的、得到公认的疗效记录，但其在高血压治疗中的作用仍不断引发争论在美国适合接受噻嗪类治疗的病人，仅有略多于三分之一者接受了治疗使用率低的原因可能包括：•缺乏利尿剂的企业推广以及较新药物的大量销售•宣传ACEI和ARB（而不是噻嗪类）有降压作用外的多效性•宣传与噻嗪类相关的不良电解质和代谢改变的重要性内容•噻嗪类利尿剂的降压机制•噻嗪类利尿剂的循证医学证据•所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？•新一代噻嗪类利尿剂纳催离®缓释片•趋利避害，如何避免不良反应噻嗪类利尿药氢氯噻嗪（HCTZ）氯噻酮吲达帕胺苄氟噻嗪利尿剂的分类噻嗪类利尿药包括所有被认为主要作用于远端肾小管的利尿剂Carteretal,Hypertension.2004;43:4-9-25SBP(mmHg)纳催离缓释片1.5mg每日一片-20-15-10-50HCTZ25mg/日EmeriauJP,KnaufH,OconPujadasJetal.JHypertens.2001;19:343-350.纳催离缓释片1.5mg降压疗效优于氢氯噻嗪25mgn=66平均年龄72.4岁随访三个月纳催离®缓释片谷峰（T/P）比高降压更平稳SBPDBPSBPDBP50%FDA对药物T/P比值的严格规定1.MallionJM,AsmarR,AmbrosioniE,etal.ArchMalCoeurVaiss.1996;89:27-38.2.谭静，华琦，刘荣坤等，首都医科大学学报，2006；27：222-225.12T/P比值（%）纳催离®缓释片平滑指数（SI）高出色平稳降压SBPDBPSBPDBP1.王海燕，孙宁玲，靳翠彬等，中国临床药理学杂志，2004；20：337-340.2.谭静，华琦，刘荣坤等，首都医科大学学报，2006；27：222-225.12平滑指数（SI）近年来纳催离®缓释片循证证据更充分药物名称试验名称结果描述纳催离®缓释片HYVET试验1ADVANCE试验2PROGRESS试验3在高龄高血压、2型糖尿病以及卒中后患者中，纳催离®缓释片均能够显著降低血压，并改善患者预后。氢氯噻嗪ACCOMPLISH试验4氢氯噻嗪联合贝那普利治疗组患者的血压降幅、主要终点事件发生率均显著高于氨氯地平联合贝那普利治疗组。苄氟噻嗪ASCOT-BPLA试验5阿替洛尔联合苄氟噻嗪治疗组患者的总死亡率、一级终点、所有冠脉事件均显著高于氨氯地平联合培哚普利组。1.HYVETCollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:1887-1898.2.ADVANCECollaborativeGroup.Lancet2007;370:829–40.3.PROGRESSCollaborativeGroup.Lancet2001;358:1033–41.4.KennethJamerson,MichaelA.Weber,GeorgeL.Bakris,etal.NEnglJMed2008;359:2417-28.5.ASCOTinvestigators.Lancet2005;366:895–906.内容•噻嗪类利尿剂的降压机制•噻嗪类利尿剂的循证医学证据•所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？•新一代噻嗪类利尿剂纳催离®缓释片•趋利避害，如何避免不良反应纳催离®独特双重作用机制—利尿作用及舒张血管作用1.利尿作用：20%作用于远曲小管近端，抑制远曲小管皮质对钠的重吸收，从而发挥2.舒张血管作用：高亲脂性，80%作用于血管壁，使血管壁对血管加压胺的高度敏感性恢复双重作用：肾和血管循环中游离吲达帕胺（21%）与血浆蛋白结合的吲达帕胺（79%）与血管壁高亲脂性结合PGI2和PGE2合成增加直接血管作用作用于肾远曲小管皮质部增加尿钠排泄肾利尿作用血管舒张和抗高血压作用活性成分从肾脏排出（5%）皮质稀释节段Na+Mg++K+改善动脉管壁的钠超载Na+利尿作用正常，从而降低总外周阻力•氢氯噻嗪磺酰胺基2-甲基-二氢吲哚环磺酰胺基分子结构中的2-甲基-二氢吲哚环使