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不能造成宿主感染的细菌突破宿主防御机能,侵入机体生长繁殖、释放毒性物质引起不同程度的病理过程能使宿主致病的非致病菌条件致病菌感染一定条件下可以致病致病菌概述一、正常菌群(normalflora):第一节正常菌群与机会致病菌1、概念：---分布于正常人体体表及与外界相通的腔道---不同种类和数量---免疫功能正常时，对人体有益无害肠道的正常菌群健康青年粪便涂片健康壮年粪便涂片健康中年粪便涂片乳杆菌、大肠杆菌、类白喉杆菌、白念珠菌阴道白色葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌尿道大肠杆菌产气杆菌、变形杆菌、绿服杆菌、葡萄球菌、粪链球菌、类杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、双歧杆菌、真细菌、乳杆菌、白念珠菌肠道一般无菌胃白色葡萄球菌、干燥杆菌外耳道葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌眼结膜葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、乳杆菌鼻咽表皮葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、类杆菌、梭杆菌口腔葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌、丙酸杆菌、白色念珠菌皮肤主要菌类部位人体常见的正常菌群鼻咽腔葡萄球菌、甲，丙型链球菌肺炎球菌、奈氏菌、类杆菌等外耳道葡萄球菌、类白喉杆菌绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌表皮葡萄球菌口腔甲，丙型链球菌类白喉杆菌、肺炎球菌奈氏菌、乳杆菌、梭杆菌螺旋体、放线菌、白念珠菌肠道大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌绿脓杆菌、葡萄球菌、厌氧性细菌真菌、乳杆菌，双歧杆菌等阴道大肠杆菌、乳杆菌白念珠菌、类白喉杆菌、非致病性分枝等皮肤葡萄球菌、绿脓杆菌、白念珠菌丙酸杆菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌人体内正常菌群的分布眼结膜白色葡萄球菌、干燥杆菌尿道白色葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌2、正常菌群的生理作用:1）生物拮抗：生物屏障作用－微菌落及生物膜的屏障及占位性保护，产生了定植抗力营养竞争作用机制化学屏障作用－生物酶及活性肽的杀菌；抗生素与细菌素的作用；--影响人体物质代谢、营养转化与合成--主要表现在氮的利用、糖的代谢及维生素的合成2）营养作用：3）免疫作用：－－增强非特异性免疫力－－过路菌和外籍菌对免疫器官的刺激5）抑瘤作用：--机制降解肠道中的前致癌物质激活巨噬细胞，提高其吞噬能力--双歧杆菌、乳杆菌有此作用。4）抗衰老作用：产生SOD消除氧自由基的毒性1、概念包括来自机体的正常微生物和潜伏的致病菌，及来自外界的非致病菌和潜在致病菌二、机会致病菌（opportunisticpathogen）--一定条件下才具有致病能力的细菌细菌中以革兰阴性杆菌居多，尤以大肠埃希菌、克雷伯菌属、假单胞菌属最常见。真菌中以白假丝酵母菌最常见。也可见曲霉菌和毛霉菌感染。2、常见的机会性致病菌1、寄居部位的改变2、免疫功能下降3、菌群失调3、机会致病菌的感染条件菌群失调及菌群失调症--正常菌群中各种细菌数量比例发生大幅度改变由此出现的不平衡状态，常导致二重感染的出现二重感染--长期使用抗菌药物治疗原有感染过程中出现的一种新感染1、微生态平衡--正常微生物群与宿主生态环境的动态生理性组合--平衡的评判应多方面综合考虑三、微生态平衡与失调1）微生物方面定位：存在的生态环境定性：种类，相对稳定定量：总菌数和各菌落成员的活菌数定主：原籍宿主2）宿主方面参考人体不同发育阶段和生理功能的变化2、微生态失调生理组合病理组合--包括菌群失调和定位转移--诱发因素主要有--使用抗生素--正常菌群寄居部位改变--同位素及其他3、微生态调整1）保护生态环境保护宏观生态环境保护微观生态环境消除病理状态缓解异常的解剖结构2）增强机体免疫力改善机体的营养状况科学地应用免疫调节剂，提高机体免疫能力适当地体育锻炼3）合理使用抗生素适量有针对性药敏实验尽量保护厌氧菌4）微生态调节剂的应用益生菌--正常微生物的优势菌群主要有乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌等益生元--促进正常微生物群生长繁殖的物质主要为一些新型寡聚糖制剂名称制剂菌种名称表明飞，新表明飞乳酸杆菌、嗜乳酸杆菌促菌生，乳康生蜡样芽孢杆菌回春生（丽珠肠乐）双歧杆菌抑菌生枯草杆菌降脂生肠球菌整肠生地衣芽孢杆菌妈咪爱散剂多维乳酸菌米雅BM颗粒剂酪酸菌培菲康双歧杆菌、乳酸杆菌、粪链球菌金双歧片长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌等临床常用微生态调节剂第二节感染的发生与发展一、感染的来源与传播外源性感染(exogenousinfection)内源性感染(endogenousinfection)1、感染的来源2、感染的传播方式水平传播(horizontaltransmission)垂直传播(verticaltransmission)3、感染的传播途径呼吸道;消化道;皮肤;血液;性接触;节肢动物为媒介二、感染的类型1、隐性感染(inapparenentinfection)2、显性感染(apparentinfection)急性感染慢性感染局部感染全身感染3、带菌状态主要见于伤寒杆菌、白喉杆菌感染后全身性细菌感染1、菌血症(bacteremia)2、毒血症(toxemia)3、内毒素毒血症(endotoxemia)4、败血症(septicemia)5、脓毒血症(pyemia)致病性是指细菌能引起疾病的性能细菌机体致病性毒力侵袭力细菌表面结构（LD50侵袭性酶ID50）毒素外毒素内毒素数量侵入门户致病性免疫第三节细菌的致病机制细菌的毒力一、侵袭力致病菌突破宿主防御机能进入机体并在体内定植、生长繁殖并向周围扩散的能力1、粘附素菌毛非菌毛粘附素－LTA、胞外多糖、荚膜多糖等粘附机制--机制多样化--细菌配体与宿主细胞受体间的相互结合是关键--这种配体与受体结合多具有组织趋向性粘附现象：游走细胞（planktonic）微菌落(microcolony)细菌生物膜(biofilm)形成微菌落和生物被膜是细菌抵抗不利环境，营造合适的微生境（niche），以利于生存的一种粘附定植式群体生存方式。Microcolony微菌落（microcolony）：细菌通过表面的黏附结构使细菌黏连在一起，形成的肉眼看不到的细菌集落。生物被膜（bacterialbiofilm）：被自身分泌的含水多聚基质包裹，并附着于惰性或活性表面的细菌细胞组成的结构群体。抵抗免疫细胞、免疫分子及药物的攻击可克服液态流的冲击而持续生存通过接合机制快速传递耐药基因与许多慢性、难治性感染及医院内感染密切相关。微菌落和生物被膜的作用：2、抗吞噬--荚膜及微荚膜等具有抗吞噬作用--血浆凝固酶3、侵袭性物质--侵袭基因编码产生的侵袭素蛋白，能介导细菌侵入邻近上皮细胞--侵袭性酶在扩散中发挥主要作用如：透明质酸酶、链激酶、链道酶等--整合素与细胞骨架，连接细胞内外环境,通过信号传递，利于细菌入侵、存活及扩散4、细菌的生物被膜二、毒素1.外毒素（exotoxin)细菌生长繁殖过程中产生并分泌到菌体外的毒性物质来源：主要为G＋菌、少数G-化学成份：蛋白质(不耐热、抗原性强－抗毒素)作用特点：(1)毒性强(2)作用有高度的组织选择性(3)0.3-0.4%甲醛处理后，外毒素可被脱去毒性，保留抗原性而成为类毒素结构：两个亚单位构成A亚单位（毒性中心）B亚单位（结合亚单位）外毒素的编码基因：染色体；质粒；前噬菌体；外毒素的分类：神经毒素(neurotoxins)—直接损伤神经组织，引起神经传导功能紊乱细胞毒素(cytotoxins)—直接损伤宿主细胞，包括抑制蛋白质合成、损伤细胞膜等肠毒素(enterotoxins)—作用于肠上皮细胞，引起功能紊乱—据破膜机制分为成孔毒素和磷脂酶类两类2.内毒素(endotoxin)G-菌细胞壁的固有成份，细菌死亡崩解时大量释放出化学成份：脂多糖（LPS）、耐热作用特点:（1）毒性相对较弱（2）毒性广泛、无组织选择性（3）不能被甲醛脱毒为类毒素LPS结构类脂A--主要毒性成份非特异多糖--具属特异性特异多糖--具种特异性生物学活性：（1）发热反应：极敏感（2）白细胞反应（3）低血压、内毒素休克（4）弥漫性血管内凝血（DIC）（5）免疫调节内毒素的致病机制内毒素与外毒素的比较种类内毒素外毒素来源革兰阴性菌革兰阳性菌部及分革兰阴性菌存在部位细胞壁成分、细菌裂解后释出活菌分泌或细菌溶解后散出化学成分脂多糖蛋白质稳定性好、1602-4小时破坏差、60-8030分钟破坏毒性作用较弱、各种内毒素作用大致相同，引起休克，发热，DIC等强、对机体组织器官有选择性，引起特殊临床表现抗原性弱，能刺激机体形成抗体，但中和作用弱甲醛处理后不能形成类毒素强，能刺激机体形成抗毒素，经甲醛脱毒后能形成类毒素细菌入侵的数量与细菌的毒力成反比例毒力越强，引起感染所需的菌量越小毒力越弱，引起感染所需的菌量越大细菌入侵的部位各种致病菌有其特定的侵入部位与致病菌需要特定的生长繁殖微环境有关机体内存在完善的免疫系统,包括:免疫器官:骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体等免疫细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞肥大细胞、血小板等第四节抗细菌免疫免疫分子:补体、免疫球蛋白、细胞因子等anti-infectionimmunity是宿主与病原体长期相互作用所形成的免疫防御功能。天然免疫（innateimmunity)获得性免疫(adaptiveimmunity)大吞噬细胞,小吞噬细胞屏障机构吞噬细胞一、非特异性/天然免疫皮肤与粘膜屏障血脑屏障胎盘屏障体液因素补体溶菌酶防御素机体各部位的天然免疫成分细胞核MacrophageAttackingE.coli(SEMx8,800)吞噬细胞的吞噬过程细胞核吞噬的过程趋化粘附吞噬杀灭与消化吞噬的机制1、依氧杀菌系统ROI和RNI依赖机制MPO等介导的杀菌机制2、非依氧杀菌系统由溶菌酶、酸性环境、杀菌蛋白等直接作用。吞噬的结果完全吞噬不全吞噬损伤组织细胞抗菌物质主要来源化学性质作用对象补体血清正常球蛋白溶菌酶吞噬细胞榕酶体、唾液、泪液、乳汁等碱性多肽革兰阳性菌乙型溶素血清革兰阳性菌吞噬细胞杀菌素中性粒细胞碱性多肽多种细菌组蛋白淋巴系统碱性多革兰阴性菌白细胞素中性粒细胞碱性多肽革兰阳性菌血小板素血小板碱性多肽革兰阳性菌正铁血红素红细胞含铁叶琳革兰阳性菌转铁蛋白血清假球蛋白需铁细菌精素、精胶碱膜、肾、前列腺碱性多肽革兰阳性菌乳素乳汁蛋白质革兰阳性菌正常调理素血清肽蛋白质多种细菌内毒素解毒因子血清醋酶内毒素被解毒正常体液与组织中的抗菌物质细胞免疫体液免疫二、特异性/获得性免疫•抑制病原体粘附，调理吞噬作用•中和细菌外毒素，抗体和补体的联合溶菌作用•抗体依赖细胞介导的细胞毒作用•CTL：特异性直接杀伤靶细胞，受MHC限制。•Th1细胞：分泌细胞因子，诱导产生细胞免疫迟发超敏反应，抗胞内菌感染。黏膜免疫AdaptiveImmunity三、抗细菌感染免疫的特点感染类型常见微生物主要免疫类型胞外菌感染葡萄球菌链球菌等体液免疫为主，抗体协同吞噬细胞杀灭清除细菌胞内菌感染结核杆菌麻风杆菌等细胞免疫为主主要是产生多种细胞因子来发挥作用外毒素感染白喉杆菌破伤风杆菌等体液免疫为主特异性抗毒素与毒素产生中和作用第五节医院感染一、概念---病人在住院期间发生的感染和在医院内获得而在出院后发生的感染---医院工作人员在医院内获得的感染也属该范畴二、分类1、内源性感染2、外源性感染交叉感染环境感染---明确规定感染对象、感染地点及时间界限---感染的病原体主要为机会致病性微生物---感染的来源以内源性感染为主---传播方式与途径以接触为主---病原体常为耐药菌株，治疗比较麻烦三、基本特点四、微生态特征--主要为机会致病微生物--常具有耐药性--常发生种类的变迁--适宜性强1、微生物的特点2、常见微生物见书p88表7-6五、危险因素1、易感对象1）年龄因素--老年人和婴幼儿易发生2）基础疾病基础疾病免疫功能缺陷或免疫功能紊乱医院内感染2、诊疗技术和侵入性检查与治疗1）诊疗技术器官移植血液透析或腹膜透析2）侵入性检查与治疗3）损害免疫系统的因素：4）其他因素：－－放疗、化疗、激素的应用等－－抗生素的滥用、外科手术、各种引流等六、预防与控制1、消毒灭菌---无菌操