2008血脂回顾争议

血脂研究进展和争议您已经知道的他汀作用降低LDL-ch增加斑块密度和硬度缩小斑块体积降低CRP降低心血管事件内容血脂探索的新期待对抗AS新途径的期待：ENHANCE对他汀更多治疗价值的期待：治疗新人群JUPITER他汀抗动脉粥样硬化－－2008再续新篇内容2009血脂探索的新期待对抗AS新途径的期待：ENHANCE对他汀更多治疗价值的期待：治疗新人群JUPITER他汀抗动脉粥样硬化－－2008再续新篇ENHANCE实验设计研究设计：随机、双盲、平行组研究随访2年辛伐他汀80mg/日+依折麦布10mg/日辛伐他汀80mg/日+安慰剂KasteleinJJP,etal.NEnglJMed2008;358:1431-43.主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值家族性高胆固醇血症患者（n=720）ENHANCE强效降低LDL-C，主要终点无额外获益JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-430.800.750.700.650.600.0006121824月颈动脉IMT平均改变(mm)辛伐他汀/依折麦布辛伐他汀LDL-C降低幅度：依折麦布+辛伐他汀vs.辛伐他汀58%vs.41%，P0.010.0111mmvs.0.0058mm，P=0.29无显著性差异“在家族性高胆固醇血症患者中，依折麦布/辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗相比，尽管可以更大幅度降低LDL-C和CRP，但两组间IMT的改变无显著性差异。”ENHANCE结论JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-43ASAP与ENHANCE比较:杂合子型家族性高胆固醇血症患者的颈动脉中膜厚度0120.090.070.050.030.01–0.01–0.03–0.05–0.07–0.09时间(年)IMT的改变(mm)辛伐他汀40mg阿托伐他汀80mgSmildeetal.Lancet2001;357:577–581310150(-52%)322186(-42%)辛伐他汀80mg(193-39%）辛伐+依折80mg/10mg(141-56%)319318P0.0001Time(years)12个颈动脉位点中膜厚度(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03P=NS(瑞舒伐他汀与水平线比较安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P0.0001(瑞舒伐他汀与安慰剂比较)安慰剂;CIMT的改变(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的改变(95%CI)CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344–1353METEOR与ENHANCE比较(2008年1月14日)Vytorin80/10LDL:-58%舒降之80LDL:-41%安慰剂LDL:-0.3%可定LDL:-48.8%BrownBG,etal.NEnglJMed2008;358(14):1504-1507.《新英格兰医学杂志》同期述评，探讨EHANCE研究的意义降LDL-C治疗的临床获益，不只依赖于“howlowyougo”，还要依赖于“howyougetthere”在新的治疗药物出现之前，他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石他汀作为一线治疗：可应用至其可能的最大剂量2008血脂探索的新期待对抗AS新途径的期待：ENHANCE对他汀更多治疗价值的期待：治疗新人群JUPITER他汀抗动脉粥样硬化－－2008再续新篇JUPITER探索他汀用于CRP增高的一级预防人群能否获益RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359(21):2195-2073.5年安慰剂瑞舒伐他汀20mg随机分组N=15000入组4周入选患者15,000名男性(年龄不小于50岁)和女性(年龄不小于60岁)无心肌梗死、卒中或动脉血运重建的病史LDL-C(130mg/dL[3.36mmol/L])，但通过测定CRP升高(≥2.0mg/L)判定炎症反应增加，有CHD风险的受试者主要终点随机分组后首次发生主要心血管事件的时间(心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院)次要终点包括评价全部死亡、非心血管死亡、发生2型糖尿病、静脉血栓事件、骨折和耐受性长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与的研究JUPITER实验设计RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359(21):2195-207JUPITER主要终点事件风险显著降低安慰剂瑞舒伐他汀20mg年累积事件发生率0.060.040.020.000.080123444%P0.00001•LDL-C水平不高，但CRP水平升高的一级预防人群患者积极的他汀治疗能降低心血管风险和死亡44%RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359(21):2195-207LDL-C:108-55mg/dL108-110mg/dLhsCRP:4.2to2.2mg/L4.3to3.5mg/LJUPITER研究丰富了他汀降低心血管疾病风险的证据但有关hs-CRP在心血管疾病管理中的作用，研究提供的信息“有限而不直接”(limitedandindirect)未对有或无hs-CRP数据的人群进行比较未对使用hs-CRP或使用其他心血管危险因素指标进行比较未评价hs-CRP2mg/L的人群能否从治疗中获益对无临床疾病的低危患者在决定长期药物治疗前，其安全性无疑是要重点考虑糖化血红蛋白升高和新发糖尿病(瑞舒伐他汀vs安慰剂(3.0%,vs.2.4%;P=0.01)HlatkyMA.NEnglJMed359;21:2280-2282JUPITER述评（同期NEJM）JUPITER述评：一项重要的研究，但证据值得考究DrMarkHlatky(StanfordUniversitySchoolofMedicine,CA)JUPITER研究结果引发了两个重要的问题：他汀的适用人群是否应该拓展？应该在哪些人群中检查hsCRP？JUPITER试验入选人群并非如此低危基线特征筛选队列(n=89,890)随机队列(n=17,802)年龄(岁)女性(%)体重指数(kg/m2)血压(mmHg)收缩压舒张压当前吸烟者(%)代谢综合征(%)基线血脂(mg/dL)*总胆固醇LDL胆固醇HDL胆固醇甘油三酯血红蛋白A1c(%)Hs-CRP(mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.338.228.41348015.841185108491185.74.3RidkerPM,etal.AmJCardiol.2007;100:1659-64值得注意的是，最终入选的受试者只有筛选队列的20%。其中入选患者的平均年龄66岁，BMI28.3kg/m2，收缩压134mmHg，41%患者有代谢综合征。DrJamesStein(UniversityofWisconsinMedicalSchool,Madison)全面看待治疗获益：绝对风险vs.相对风险JUPITER研究中硬心血管事件的发生率在安慰剂组为1.8%(8901名受试者157次事件)，他汀治疗组为0.9%(8901名受试者83次事件)；即，120名受试者治疗1.9年方能预防1次事件!治疗冠心病、卒中和糖尿病，是因为它们将来发生事件的风险极高。在这方面，绝对风险比相对风险降低更有意义，我们有必要看一下JUPITER研究各亚组中绝对风险下降的比例。——DrAndrewTonkin(MonashUniversity,Victoria,Australia)瑞舒伐他汀对糖尿病的影响：待进一步探索考虑到瑞舒伐他汀组糖化血红蛋白显著升高，同时糖尿病的发生率也显著升高，瑞舒伐他汀的获益－风险仍有待认真权衡。研究过早结束，很难判断瑞舒伐他汀在该患者群中长期治疗的获益－风险，而这在一级预防中非常重要。——DrMarkHlatky(StanfordUniversitySchoolofMedicine,CALDL-C仍是主旋律他汀的获益来自降CRP，还是降LDL-C，目前还不好分析。——ScottGrundy(UniversityofTexasSouthwestMedicalCenter)研究显示他汀降低CRP有更多获益，但同时LDL-C水平降低了近50%，远低于目前指南推荐的目标值。由此看来，如果指南修订时将LDL-C正常值定得更低，似乎也不足为奇。——Dr.ElizabethNabel(directoroftheNationalHeart,LungandBloodInstitute)JUPITER研究与既往他汀研究的结果一致。LDL-C下降幅度越大，主要心血管事件下降幅度越多。——DrColinBaigent(OxfordUniversity,UK)JUPITER试验：关于CRP，提供指导临床实践的信息limited&indirect未对有或无CRP数据的人群进行比较未对CRP和其他心血管危险指标进行比较未评价CRP2mg/L的人群是否能从他汀治疗中获益NCEPATPIII指南指南确实认为CRP可以作为许多正在出现的非脂类危险因素中的一种危险因素“ATPIII不推荐常规检测炎症标志物用于一级预防调整LDL-胆固醇目标的目的”NCEPExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(ATPIII).Circulation.2002;106:3143–421NCEPATPIII认为LDL-C是治疗的主要目标2007年欧洲协会联合指南(JCE)JES指南强调‘虽然在少数包含在已可获得风险状况评估的危险因素之外，已经发现许多其他危险因素(例如CRP和高半胱氨酸水平),但他们对个体患者的绝对心血管危险估测（除了更老的危险因素之外）的价值普遍非常轻微GrahamI,etal.EurHeartJ.2007;28:2375-414TheJES指南也认可CRP作为许多正在出现的危险因素中的一种危险因素，但阐述道‘将CRP和其他正在出现的危险因素整合到日常实践中、用于心血管风险的预测尚未成熟，已经提出了对这些因素进行严格评估的标准’许多他汀显示具有降低Hs-CRP的能力洛伐他汀20mg依则麦布10MG/辛伐他汀80MG普伐他汀40mg瑞舒伐他汀20mg辛伐他汀20mgAFCAPS/TexCAPS1基线CRP=1.6mg/LVYVA2基线CRP=2.2mg/LAnselletal3基线CRP=5.1mg/LANDROMEDA4基线CRP=2.1mg/LAnselletal3基线CRP=4.5mg/L一级预防一级/二级预防一级预防II型糖尿病一级预防1年6周12周16周12周15%27%30%40%42%药物研究患者持续时间CRP降低程度1.RidkerPM,etal.NEngJMed.2001;344:1959-65;2.BallantyneCM,etal.AmHeartJ.2005;149:464-73;3.AnsellBJ,etal.HeartDis.2003;5:2-7;;4.BetteridgeDJ,etal.AmJCardiol.2007;100:1245-8.阿托伐他汀在广泛患者群中降低Hs-CRPATOMIX110-40mg*(n=50)DALI280mg(n=64)Athyrosetal320mg(n=100)ASAP480mg(n=135)ARBITER580mg(n=79)REVERSAL680mg(n=253)MIRACL780mg(n=1186)PROVE-IT880mg(n=2099)混合高脂血症II型糖尿病代谢综合症杂合子家族性高脂血症适合他汀治疗§稳定性冠心病急性冠脉综合症急性冠脉综合症CRP基线值=2.5mg/L†