2015药物性肝损伤指南解读

2015药物性肝损伤指南解读临床药学室内容一、概念二、流行病学三、发病机制四、DILI的病理分类五、DILI的临床分型和表现六、实验室、影像和病理检查七、诊断和鉴别诊断八、治疗2概念药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。3流行病学4法国DILI年发病率约为13.9/100000冰岛DILI年发病率约为19.1/100000我国急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%引起DILI的药物5药物比例（%）传统中药23抗感染药17.6抗肿瘤药15激素类药14心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物2.6中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致DILl多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20％左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。NSAIDs肝毒性对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；＞5g肝损发生率很小；＞10g引起肝功能衰竭；药物名称发生频率主要病变毒性机制潜伏期对乙酰氨基酚剂量相关坏死直接毒作用1～3天阿司匹林剂量相关坏死（局灶）直接毒作用数周双氯芬酸少见坏死免疫易感性数周~数月布洛芬罕见坏死免疫易感性1～5周萘普生罕见坏死？1～5周引起肝损的常见中药菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；紫草科的所有属；豆科的猪屎豆属和野百合属；兰科的羊耳蒜属；危险因素危险因素宿主因素遗传因素非遗传因素药物因素化学性质、相互作用环境因素饮酒8发病机制9高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）脂溶性药物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）发病机制10药物毒性代谢物肝损害（固有型肝毒性）药物直接肝毒性药物间接肝毒性药物在肝内生物转化肝毒性药物（特异质型肝毒性）超敏反应代谢特异质性肝免疫损伤毒性损伤发病机制固有型肝毒性特点：短期内（数日）引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型11发病机制固有型释出酶类药物大分子蛋白共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）膜破坏释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡发病机制13特异质型肝毒性特点：剂量无关个体敏感性有关很难复制模型引起肝病潜伏期变化大（数月）仅在少数患者产生肝损伤发病机制特异质型氯烷异烟肼苯妥英钠阿奇霉素氯丙嗪特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制）结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原→损伤肝细胞14病理不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时；停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化；停药1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；怀疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病时；长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。1516的临床分型和表现17病程：急性DILI和慢性DILI发病机制：固有型和特异质型受损靶细胞类型分类肝损类型ALT或ALPALT/ALP肝细胞型仅有ALT正常上限2倍或R≥5胆汁瘀积型仅有ALP正常上限2倍或R≤2混合型ALT、ALP均正常上限2倍和R2~5肝血管损伤型————临床表现急性DILI临床表现通常无特异性潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月多数患者可无明显症状血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现病情严重者可出现ALF或SALF18慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。19临床表现实验室、影像和病理检查实验室检查ALT、ALP、GGT、Tbil、INR影像超声、CT、MRI、ERCP病理检查新的生物标志物细胞凋亡相关的BM、细胞坏死相关的BM、线粒体特异性BM、与免疫应答相关的BM、反映胆汁淤积的BM、与药物代谢相关的BM等20诊断和鉴别诊断21诊断难点：发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准诊断成立必须同时具备以下三点：1.用药史；2.肝损伤；3.药物与肝损伤之间的因果关系。诊断要点需注意排除其他病因所致肝损伤当有基础肝病存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；当有多种病因存在时，更难诊断DIL22因果关系评估方案23诊断流程24治疗基本治疗原则：1.及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；2.应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；3.根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；4.ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。25停药最为重要的治疗措施(1A)约95%患者可自行改善甚至痊愈少数发展为慢性极少数进展为ALF/SALF26停药原则出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）27药物治疗28治疗药物作用机制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基双环醇诱导细胞色素P450酶活性甘草酸制剂控制肝脏炎症异甘草酸镁抗炎、保护肝细胞膜熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出水飞蓟素解毒，保护和稳定肝细胞膜腺甘蛋氨酸解毒，促进胆汁分泌糖皮质激素抗过敏、免疫抑制低分子肝素抗凝N-乙酰半胱氨酸APAP引起的固有型DILI(1A)早期ALF患者(1A)糖皮质激素超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能(1B)29异甘草酸镁ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI(1A)双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI(2B)熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸胆汁淤积型DILI(2B)低分子肝素SOS/VOD早期应用30DILI的预后急性DILI预后良好；慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤；胆汁淤积型DILI停药3个月～3年恢复；少数患者预后不良；药物性ALF/SALF病死率高。31Hy’s定律32药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是10%～50%。其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性(药物警戒定律)他索沙坦、地来洛尔HymanZimmerman1917-1999预防严格按病情需要合理选择药物种类、剂量和疗程用药期间定期进行肝脏生化监测加强患者的用药教育消除TCM-NM-HP-DS无毒的错误认识33小结1、药物性肝损伤是临床常见的肝病；2、药物性肝损伤的机制有药物的固有型和特异质型肝毒性；3、药物性肝损伤的治疗主要是停药和保肝治疗；4、根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；5、3435谢谢！