RAAS-临床应用

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的临床应用Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem(RAAS)深圳市新产业生物医学工程股份有限公司ShenzhenNewIndustriesBiomedicalEngineeringCo.,Ltd高血压•以血压升高为主要临床表现的综合征•多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素•多个靶器官受累–高血压危象–高血压脑病–急性左心衰–主动脉夹层–高血压性脑卒中高血压高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。年限总体,%(95%CI)男性,%(95%CI)女性,%(95%CI)200026.4(26.0-26.8)26.6(26.0-27.2)26.1(25.5-26.6)202529.2(28.8-29.7)29.0(28.6-29.4)29.5(29.1-29.9)全球成年人高血压病发生率“三高”：发病率高、致残率高、死亡率高“三低”：知晓率低、治疗率低、控制率低知晓率城市36.3%,农村13.7%；治疗率城市17.4%,农村5.4%;控制率城市4.2%,农村0.9%高血压的现状与流行趋势2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数超过1.6亿。肾素-血管紧张素-醛固酮系统经典临床检验重要药物靶点（RAAS）肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的组成肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-Aldosteronesystem，RAAS）是激素的级联反应系统，参与人体的各种生理和病理过程，主要通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体的血压和水电解质的平衡，是重要的体液调节系统RAAS的临床检测包括血浆中肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AⅡ）和醛固酮（ALD）目前RAAS检测已成为原发性和继发性高血压分型诊断、治疗及研究的重要指标。对一些有关肾脏疾病的诊断、治疗以及发病机理的探讨有着重要意义血管紧张素原(Angiotensinogen，AGT)血管紧张素I(AngiotensinI,AngI)血管紧张素II(AngiotensinI,AngII)肾素(Renin)血管紧张素转化酶(AngiotensinConvertingEnzyme,ACE)血管紧张素受体(ATreceptor)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)醛固酮分泌(Aldosterone,ALD)血管紧张素原(AGT)血管紧张素原(AGT)是主要由肝脏合成的一种血清球蛋白。肝外组织如肾、脑也能合成。肾素的底物，经剪切后形成血管紧张素I肾素(Renin)肾素(Renin),也被称为血管紧张素原酶，产生于肾脏球旁器颗粒细胞(JG细胞)，成熟的肾素约37kD。牵张感受器致密斑交感神经兴奋体液调节分泌调节肾素功能肾素通过剪切肝脏合成的血管紧张素原产生血管紧张素I。血管紧张素I能进一步被血管紧张素转化酶剪切成血管紧张素II。血管紧张素II能够高效地收缩血管，增加醛固酮和抗利尿激素分泌，刺激下丘脑产生渴觉，并最终升高血压。临床检测中，血浆肾素活性（PRA）的测定是以血管紧张素I的生成速率表示的PRA=37℃温育标本AngI浓度-冰浴标本AngI浓度•血管紧张素原经肾素剪切，形成血管紧张素I•AngI有促进肾上腺髓质分泌肾上腺素的作用，对血管有较弱的收缩作用血管紧张素I(AngI)血管紧张素转化酶(AngiotensinConvertingEnzyme,ACE)•血管紧张素I(AngI)在肺由血管紧张素转化酶(ACE)剪切成血管紧张素II(AngII)•血管紧张素I经ACE剪切C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II(AngiotensinII)。•血管紧张素II可通过内分泌、自分泌/旁分泌以及胞内分泌发挥作用•血管紧张素II通过血管紧张素酶降解为血管紧张素III，其在循环系统的半衰期约为30秒，而在组织中最长可达15至30分钟。血管紧张素II(AngiotensinII,AngII)AngIII：也作用于AT受体，但效应仅为AngII的20%~30%•心血管作用：①增强心肌收缩力，加快心率；②收缩血管，升高血压；③促进原癌基因表达，引起心血管重构。•肾上腺作用：①作用于肾上腺皮质，促进醛固酮分泌，增加水钠潴留与血容量；②作用于肾上腺髓质，促进CA的分泌。血管紧张素II(AngII)功能•肾脏作用：①收缩肾小球血管及入球小动脉、出球小动脉，减少肾小球血流量与尿量，增高滤过压；②负反馈抑制肾素释放。•神经系统：①促进中枢加压素释放②促进NE释放血管紧张素II(AngII)功能醛固酮(Aldosterone,ALD)醛固酮(Aldosterone)是一种类固醇类激素，由胆固醇在肾上腺皮质粒腺体利用细胞色素P450作为催化酵素，经过一系列反应所产生非常强的电解质排泄的调节因子临床多种疾病相关醛固酮ALD的功能•主要作用于肾脏增加远端肾小管及集合管钠重吸收，加重水钠潴留，以维持血压的稳定。•刺激集尿管内皮细胞进行氢离子的分泌作用，以调节血浆中碳酸氢根离子（HCO3−）浓度及其酸碱平衡。•作用于下丘脑：下丘脑分泌激素促使垂体释放抗利尿激素，促进肾小管对水分的重吸收。整体来说，醛固酮是一种增进肾脏对于离子及水分再吸收作用的一种激素•肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的生物学效应RAAS对血管、血压的影响•促进去甲肾上腺素的释放，收缩外周动脉•直接刺激血管收缩•促进盐水潴留，提高血容量•生成血管升压素•调节血管平滑肌的生长•血管增生、重构动脉血压出血分钟有RAAS作用无RAAS作用血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACE肝脏肾脏肺促进CRH分泌肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的临床应用：疾病与检测•高血压病理特点：长期小动脉中层平滑肌细胞增殖及纤维化、管壁增厚、管腔狭窄（血管壁重构）主要累及中大动脉。•靶器官损害：心脏：心脏肥厚扩大，高血压性心脏病，心力衰竭冠状动脉粥样硬化脑：脑血栓形成，脑出血，高血压脑病肾：肾小球纤维化、肾动脉硬化，肾功能衰竭视网膜：出血、渗出RAAS与高血压高血压分类：原发性高血压95%继发性高血压：5%肾性高血压：肾实质性高血压肾血管性高血压原发醛固酮增高其他内分泌型高血压其他继发性高血压RAAS与高血压最常见，预后不佳1.5年肾脏存活率4%肾性高血压高血压肾损害可见于各个年龄段，但大多小于50岁一般大于50岁高血压往往出现在尿异常之后在肾损害之前已有较长高血压病史肾小球损害在前肾小管损害在前，夜尿增多出现早尿液改变较重，可出现大分子蛋白质尿液改变较轻，蛋白尿常小于2g/d，以中小分子为主靶器官损害出现晚靶器官损害出现早贫血出现早且重，与肾功能损害平行贫血出现晚且程度轻RAAS与高血压—肾性高血压肾性高血压的发生机制肾髓质细胞PGA2、PGE2生成↓肾脏疾病钠水潴留肾血液灌流量↓肾素分泌↑血管紧张素Ⅱ↑外周阻力↑高血压肾实质破坏GFR↓钠水排出↓血容量↑心输出量↑RAAS与高血压—肾性高血压RAAS与高血压RAAS与高血压发病发展、诊断及治疗密切相关检测血浆中肾素活性（PRA）和AngⅡ浓度已成为肾性高血压、内分泌型高血压的诊断所必需，也是高肾素低血容量型高血压、低肾素高血容量型高血压、正常肾素正常血容量型高血压分类的依据。PRA正常参考值:普食卧位:0.07--1.51；普食立位：0.33--5.15。(单位：ng/ml）低钠卧位:0.92--1.65；低钠立位：1.75--7.42。AⅡ正常参考值:普食卧位:15--97；普食立位：19--115。(单位：pg/ml）低钠卧位:36--104；低钠立位：45--240。ALD正常参考值:普食卧位:0.08--0.45；普食立位：0.11--0.87。(单位：nmol/L)RAAS与高血压—鉴别诊断肾性高血压的鉴别诊断急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断：前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常后者基础值常低下，特别是激发反应低下。肾素分泌瘤的鉴别诊断：肾素分泌瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活性增高，同时单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄原发醛固酮增高与原发高血压的鉴别诊断RAAS与高血压—鉴别诊断RAAS临床检测注意事项RAAS与高血压—鉴别诊断●冰冻标本应避免反复冻融，溶血标本可使结果偏高。●卧位：病人在早上6-8时起床前，取静脉血。●立位：病人起床后3小时，取静脉血。●β-阻断剂、血管扩张剂、利尿剂及甾体激素、甘草等影响体内肾素水平，应在停药后二周测PRA。利血平等代谢慢的药物应在停药后三周测定。不适停药的病人应改服胍乙啶等影响PRA较小的降压药。●钠摄入量影响机体PRA水平，病人测定PRA三天前应适当减少食盐摄入量。降压药治疗目标单纯高血压降压目标：140/90mmHg高血压并发糖尿病或慢性肾病：130/80mmHgRAAS与高血压—指导治疗肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定是否宜于手术治疗：患侧／健侧的比值明显增高才提示手术可以获得明显降压效果慢性肾功衰伴高血压时血浆肾素活性有助于判断透析疗法是否有效：血容量高、肾素活性不高的为可治性高血压，透析疗法有效肾素活性增高的为顽固性高血压，透析效果不佳，切除肾脏才可望血压下降。随意治疗—阶梯治疗—分型治疗(按肾素分型)—个体化治疗肾性高血压治疗降压药的选择RAAS针对性检测•RAAS经典检测方法：放射免疫学方法•检测方法进展放射免疫学方法高效液相色谱法酶联免疫吸附法荧光免疫法化学发光法198420世纪60年代末1982近年肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的临床应用：针对性药物RAAS针对性药物•肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）RAAS的异常升高是高血压形成机制之一。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是维持和升高血压的关键因子。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AngⅡ)可缓解甚至中断RAAS的作用，从而应用于治疗高血压病等多种心血管疾病。•肾素抑制剂与醛固酮拮抗剂等目前逐渐开始应用于临床血管紧张素Ⅰ血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）（激肽酶Ⅱ）AT2血管紧张素ⅡAT1肾素抑制剂药理效应？？血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)减少AngⅡ的生成。保存缓激肽的作用ACEI药理：•⒈血流动力学作用：⑴舒张血管，降低血压。⑵对心脑肾血流动力学的影响。•⒉抗心血管病理性重构。•⒊保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化。•⒋抗心肌缺血与心肌保护.•⒌对胰岛素敏感性的影响.•高血压•充血性心力衰竭与心肌梗死•治疗糖尿病肾病与其他肾病•防治心肌肥大与血管重构临床应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)•ARB类药物分类1.AT1受体拮抗剂可克服：如洛沙坦不可克服：如维沙坦、伊贝沙坦、坎替沙坦、EXP31742.AT2受体拮抗剂3.AT1/AT2受体拮抗剂AT1受体拮抗剂的应用：•⒈抗高血压•⒉抗充血性心力衰竭•⒊抗心血管重构•⒋肾脏保护•⒌预防冠脉成形术后的再狭窄•⒍抗动脉粥样硬化•⒎抗心肌缺血与心肌保护.•⒏脑血管疾病肾素抑制剂依那克林、雷米克林：肽类肾素抑制剂阿利吉伦：非肽类肾素抑制剂醛固酮抑制剂依普利酮是一种选择性醛固酮拮抗剂，对睾丸酮和孕酮影响很小。大规模多中心临床试验证实依普利酮显示出良好效果，试验组总死亡率降低15％，心血管病所致死亡下降17％，心源性猝死下降21％，不良反应与安慰剂相似。螺内酯是一种醛固酮拮抗剂，改善长期醛固酮增高引起水钠潴留、电解质紊乱，心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，是继ACEI和β受体阻滞剂后，第三类能降低慢性心力衰竭病人死亡率的药物总结•肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是激素的级联反应系统，参与人体的各种生理和病理过程.•RAAS对临床高血压分型诊断、治疗及研究具有宝贵的指示意义。对一些有关