制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求

制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求1987年2月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译葛兰素史克（中国）有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录Ⅰ.前言…………………………………………….…………………….…………1Ⅱ.新药申请的要求…………………………………….………………….………2A.理化性质…………………………………………………………………………21.特性………………………………………………..……….………………22.结构………………………………………………………...………………2B.稳定性……………..……………………………………………….….…………3C.生产厂名称和地址………………………………………………………………3D.原料药的生产………………………………………………………......………31.原料控制…………………………………………………………...………3a.起始原料…………………………………………………………….………3（1）起始原料的定义…………………………………………….……3（2）起始原料的控制方法……………………………………….……4b.试剂、溶剂和辅助材料的控制………………………………………….…52.合成的原料药…………………………………………………………...…5a.合成工艺的流程图……………………………………………………….…5b.合成工艺的描述………………………………………………………….…5c.原料药的纯化………………………………………………….......………6d.合成工艺的变更……………………………………………………...……63.参比标准品…………………………………………….……………………84.原位产品（未分离）………………………………………….……………85.微囊化………………………………………………………………….……86.抗生素和其他来源于发酵或者天然来源的原料药…………………………8a.发酵……………………………………………………………………….…8（1）起始原料的控制方法……………………………………...........…8（2）微生物鉴别、来源、沉积物………………………………………9（3）发酵过程监测和控制………………………………………………9b.提取、分离、分析和鉴定…………………………………………………10c.由植物和动物获得的原料药………………………………………………10（1）植物………………………………………………......……………10（2）动物………………………………………………………..………11d.半合成抗生素和其他来源于发酵和天然来源的原料药…………………11E.过程控制………………………………………………...………………………121.中间体和过程质量控制……………………………………………………12a.枢纽中间体…………………………………………………………………12b.关键中间体…………………………………………………………………12c.昀终中间体…………………………………………………………………122.再处理………………………………………………………………………12F.原料药质量控制……………………………………………………...…………141.抽样…………………………………………………………………….……142.放行控制………………………………………………………………...……15a.外观/性状………………….………………………………………………15b.物理特性……………………………………………………………………15c.专属的鉴别试验……………………………………………………………15d.杂质谱与限度………………………………………………………………15e.含量测定……………………………………………………………………163.参比标准品…………………………………..………………………………16G.原料药的固态形式：与生物利用度的关系……………………………………181.多晶现象……………………………………………………………………192.溶剂化物（包括水合物）…………………………………….……………193.粒径（和表面积）………………………………………………….………20Ⅲ.临床研究申报（IND）要求……………………………………………...……20A.新化学实体………………………………………………………………….…201.Ⅰ期和Ⅱ期临床……………………………………..………………………20a.理化性质…………………………………………………..………………20b.新原料药的生产………………………………………..…………………21c.分析方法………………………………………………..…………………212.Ⅲ期临床…………………………………………………...…………………21a.新原料药的生产……………………………………………………………21b.分析方法……………………………………………………………………21B.已知化学实体………………………........………………………….…………221.报批者-研究者的纯临床研究（有存档文件）……………………………222.报批者-研究者的纯临床研究或者商业报批者（无存档文件）……..……22Ⅳ.现行药品生产质量管理规范（GMP）…………………………………….……23术语表……………………………………………………………………………..…241制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求Ⅰ.前言本指南是为了给新药所有人（或机构）/申报人（或机构）提供审评机构可接受的相关规程而制定的，该规程满足提供足够的有关新原料药生产和质量控制的信息从而符合审评机构的相关规定。该指南适用于由化学合成、发酵工艺、或者从天然资源中分离（和天然来源的制品）等方法制备的原料药；不包括通过重组DNA合成（生物技术方法）方法制备生产的原料药。本指南不是强制性的要求[21CFR10.90(b.)]，但它提供的是以审评机构可接受的方法以满足其规范要求的指南。可能还有其他不同的方法，但是申报人昀好事先与FDA的审评者进行沟通，对显著变化的方法进行讨论，以防止耗费时间和精力所准备的申报资料可能在审评中发现不能满足要求。有关需要提供足够的关于药品生产信息的要求在食品、药品和化妆品法令的505（b）部分有所规定，要求对“该类药品生产中所使用的方法”有完整的描述。这些描述包括原料药制备的方法和用于进行鉴别、定量、定性和纯度等检测的质量控制方法。对制备方法和工艺控制的描述不仅对于新药上市申请（NDA）而且对于仿制药申请（ANDA）、新药临床申请（IND）、和药品管理档案（DMF）中适当部分来说都是需要的。对于新的原料药，“来源和制备”的描述是根据法案21CFR的312部分规定在新药临床试用阶段的要求。随后，当提交新药申请时候，根据21CFR的314.50（d）（1）（i）规定，必须包括“合成工艺所用方法”的描述。原料药的生产，无论是经由化学合成、发酵、或者分离方式，通常都是起始于相对不纯的或者商品级（即不是药用级别的）的原料。工艺中随后的步骤包括中间体（经适当鉴定和纯化）的制备和转化，昀终生产出新的原料药。原料药的质量和纯度不能单独的由生产线终端检验来保证，同时还要依靠对生产和合成工艺适当的控制。这样，适当的控制和保持昀低水平的杂质含量需要确保以下几方面：（a）起始原料、反应物、和试剂的适当质量和纯度；（b）对中间体工艺过程控制方法的建立和应用；2（c）与已经验证的工艺过程的一致性；（d）对新的原料药昀终（放行）的质量控制检测的足够性。除了生产工艺和过程控制的细节外，还需要原料药昀后的纯化工艺阶段（或者重结晶步骤）相关的信息。新原料药的批量性质，诸如溶解性，固态形式，粒度和表面积等，对于药物制备成制剂后的生物利用度和稳定性可能也是至关重要的。Ⅱ.新药申请的要求Ⅱ.A.理化性质Ⅱ.A.1.特性条例要求对原料药的物理和化学性质有完整的描述。这一要求可通过提交诸如下列信息满足：名称（通用名称，化学名，代码）；如可能应提供化学文摘服务公司（CAS）的化合物登记号码；性状描述（例如，外观、颜色、物理状态）；分子式和分子量；结构式（如果适用包括离子状态）；立体化学（确认各手性中心，顺反异构体，等等）；对映异构体或者固态形式比例（例如，针对外消旋体和确定的同分异构体或者对映异构体或者不同固态形式的混合物）；溶解性（水溶剂和非水溶剂）分配系数；溶液的pH值；电离常数；熔点或沸点；折光率；比重。对于蛋白质类的原料药，参见“生物化学和分子生物学CRC手册”，“酶学方法”和如何描述蛋白质特性的相关专题论述。以上项目并非所有申报资料所必须或者适用的。但另一方面，特别是随着工艺水平的进展，也可能需要更多的信息。II．A.2结构对结构的阐述（例如数据和相关解读）应该基于适宜的物理和化学试验结果。这些结果可能包括以下方面：元素分析；质谱分析（MS）；核磁共振波谱（NMR），紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）；分子量确定；立体化学和立体构型或构象分析（例如光学异构体和几何异构体）；X－射线分析；降解分析（例如，氨基酸测序和/或分析）；色谱行为；其他检测（例如，官能团分析，衍生作用，复合物形成）。另外，并非所有项目对于所有申报都是必须或者适合的，申报也不应限定于此处列出的项目（即，随着工艺的改进和原料药性质所决定，可能需要更多的分析）。实际数据和其解读的细节应该放在“参比标准品”部分（参见II.F.2和3）。3II.B.稳定性相关法规要求对原料药稳定性有全面的描述。参见“提交人类用药和生物制品稳定性文件指导原则”，以满足相关要求。II.C.生产厂名称和地址相关法规要求申请包括生产厂的名称和地址。每个地点应该确认到街道地址，城市和州，以及适用时提供楼号。如果与生产相关的建筑物多于1个，提交的资料应该标明每一建筑物分别进行哪一部分的操作。II.D.原料药的生产要求给出具体合成路线和/或生产工艺有两个原因。第一，特定的合成路线一般而言与一系列杂质（实际的和潜在的）以及特定的固态形式相关。杂质可能有明显的临床或者毒理学效应。这里应该指明（即使是外消旋化合物）对映异构体亦可能被考虑为杂质。对合成工艺恰当的控制可以监测生产过程中和昀终原料药的杂质水平。当合成工艺发生变化或准备发生变化，可能导致不同比例的杂质甚至是不同类别的杂质，所以监控检测可能也需要相应调整。“美国药典”（USP）也指明在原料来源或者工艺发生变化的时候，除了那些在原料药专论中要求的检测外，其他检查可能也是必需的。第二、了解合成路线对支持已确定的化合物结构可提供附加的证据。如何从起始原料和试剂合成昀终原料药分子，以及合成步骤中进行转化的描述，可支持推导结构的分析信息。例如，昀终立体化学构型可能与起始原料的立体化学相关，或者可能由立体特异反应或由对合成中间体拆分得到。合成路线的相关知识可能揭示那种可能性是正确的。II.D.1.原料控制II．D．1.a．起始原料II．D．1．a．（1）起始原料的定义何谓“起始原料”可能不总是很清楚的。例如，如果生产厂家采用一个简单的昀终步骤，如羧酸酯化，生产原料药，那么他可能将羧酸作为起始原料。但是，如果该羧酸是全合成的，这一合成路线很可能是（也经常是）相当长和/或困难的，那么这个羧酸实际上不能算是起始原料。如果没有报告这种羧酸从实际起始原料开始的全合成，生产厂商即没有给出可供FDA进行评价的对合成过程足够的描述。应该提交的是自实际起始原料开始的全合成资料。4尽管不能给出适用于所有情况的起始原料定义，下列条件对于确定起始原料可能是有所帮助的：（a）起始原料作为重要的结构元素构成新的原料药的一部分。（b）起始原料可以从商业渠道获得。（c）化学文献（参见术语表）广泛涵盖起始原料的全称，化学结构，化学和物理特征和性质，以及杂质分布。（d）起始原料可通过普通的已知工艺过程获得（这主要适