他汀类调脂药

他汀类调脂药及其临床应用提纲他汀类调脂药他汀类调脂药的不良反应及注意事项他汀类调脂药的临床应用他汀类调脂药的药理作用临床常用的他汀类调脂药及其用法他汀类调脂药的体内过程全面正确认识他汀类安全问题他汀类调脂药他汀类调脂药即羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，具有二羟基庚酸结构或为内酯环或为开环羟基酸。他汀类调脂药的体内过程他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入周围组织，大部分在肝脏代谢，经胆汁由肠道排出体外，少部分由肾排出。他汀类调脂药的药理作用一、调脂作用他汀类有明显的调脂作用，在治疗计量下，对LDL-C的降低作用最强，TC次之，降TG作用最弱，调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，4-6周达高峰，而HDL-C略有升高。甲羟戊酸的合成鲨烯的合成胆固醇的合成胆固醇的代谢胆固醇的代谢乙酰辅酶A硫解酶乙酰乙酰辅酶AHMGCoA合酶羟甲基戊二酸单酰辅酶AHMGCoA还原酶甲羟戊酸（一）甲羟戊酸的合成胆固醇的代谢（二）鲨烯的合成甲羟戊酸（脱羧，磷酸）异戊烯焦磷酸二甲基丙烯焦磷酸ATP焦磷酸法磷酯内质网鲨烯酶鲨烯缩合胆固醇的代谢（三）胆固醇的合成鲨烯＋胞液中固醇载体蛋白内质网单甲氧酶、环化酶羊毛固醇氧化、脱羧、还原胆固醇HMGCoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，各种因素对胆固醇合成的调节主要是通过对HMGCoA还原酶活性的影响来调节的。胆固醇合成的调节乙酰辅酶A硫解酶乙酰乙酰辅酶AHMGCoA合酶羟甲基戊二酸单酰辅酶AHMGCoA还原酶甲羟戊酸（一）甲羟戊酸的合成他汀类的调脂作用他汀类与HGM-CoA的化学结构相似，且和HGM-CoA还原酶的亲和力高出HGM-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制，使Ch合成受阻，使血浆Ch浓度降低。他汀类药物除使血浆Ch浓度降低外，还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加或活性增强，使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快，再加肝合成及释放VLDL减小，也导致VLDL及TG相应下降。他汀类调脂药的药理作用他汀类调脂药的药理作用二、非调脂作用①改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管药物的反应性；他汀类调脂药的药理作用二、非调脂作用②抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进血管平滑肌细胞凋亡；他汀类调脂药的药理作用二、非调脂作用③减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小；他汀类调脂药的药理作用二、非调脂作用④降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；他汀类调脂药的药理作用二、非调脂作用⑤抑制单核细胞－巨嗜细胞的粘附和分泌功能；他汀类调脂药的药理作用二、非调脂作用⑥抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性。他汀类调脂药的临床应用他汀类主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症。亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松等。药物的相互作用他汀类与胆汁酸结合树脂类联合应用，可增强降低血清TC及LDL-C的效应。与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应，但也能提高肌病的发生率。与环抱素或大环内酯类抗生素等伍用，也能增加肌病的危险。与香豆素类抗凝药（法华林）同时应用，有可能使凝血酶原时间延长，应注意检测凝血酶原时间，及时调整抗凝药的剂量。中国胆固醇教育计划全国培训的几点结论①他汀类药物不但可明显降低TC和LDL-C，而且对于冠心病的一级和二级预防有明显作用，可显著减少致命或非致命心肌梗死、心血管死亡，减少对PCI（经皮冠状动脉介入治疗干预）与CABG（冠状动脉旁路移植术）的需要及减少脑卒中的发病率，降低总病死率。中国胆固醇教育计划全国培训的几点结论②对于用药前基线TC/LDL-C水平明显升高或处于平均水平的患者均有效。中国胆固醇教育计划全国培训的几点结论③与PCI或CABG合用，可明显减少干预后重要心血管事件的发生或减缓动脉硬化病变得进展，并减少再次PCI或CABG的需要。中国胆固醇教育计划全国培训的几点结论④急性冠脉综合症早期用药安全有益。中国胆固醇教育计划全国培训的几点结论⑤糖尿病、高龄（70岁）、有外周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他汀类药物干预中受益。他汀类调脂药的不良反应及注意事项他汀类不良反应较少而轻，大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应。他汀类调脂药的不良反应及注意事项偶见无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停药后即恢复正常来。他汀类调脂药的不良反应及注意事项偶见横纹肌溶解症，以辛伐他汀和西立伐他汀（拜斯亭）引起肌病的发病率高，氟伐他汀的发病率低，绝大数是肌病，极少数发展为横纹肌溶解。由上述的不良反应可以看出，用药期应定期检测肝功，有肌痛者应监测肌酸磷酸激酶（CPK），必要时停药。孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原有肝病者慎用。他汀类调脂药的不良反应及注意事项他汀不良反应的影响因素他汀不良反应源于他汀浓度（抑或两种药物浓度）变化或机体对药物的反应。他汀不良反应的影响因素药物剂量他汀不良反应的发生呈剂量依赖性，随药物使用剂量增加而上升。无论肝酶异常、肌病还是横纹肌溶解危险性都与剂量有关。他汀不良反应的影响因素细胞色素P450（CYP450）除了普伐他汀大多数他汀类药物经过CYP450氧化代谢.因此，凡是经过该代谢途径代谢的药物或抑制该代谢途径的药物都可抑制他汀代谢，从而增加他汀药物浓度。他汀不良反应的影响因素个体敏感性差异也不容忽视全面正确认识他汀类的安全问题积极推动他汀的合理应用他汀与肝功能以往资料表明，通常有0.5%－2.0%的患者发生血清氨基转移酶升高，且呈剂量依赖性。研究表明，ALT/AST3倍ULN常呈一过性，即使继续沿用原剂量他汀治疗，70%患者转氨酶将自然恢复。他汀与肝功能现在，NLA(美国脂质学会)专家指出，单纯ALT/AST升高也不是急、慢性肝损伤的临床或组织学证据，并非表明发生肝损伤或肝功能不全。如果伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，则提示肝脏毒性发生。他汀与肝功能对于慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非要考虑忌用他汀，只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌症。非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者往往是心血管危险人群，采用他汀治疗不但不会增加肝损害，并且能改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏组织学变化。他汀与肌毒性临床实践中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为0.3%－33％。肌毒性随着单一他汀的剂量增加发生率增高，目前尚缺乏他汀之间肌毒性比较的材料。联合用药仍然是他汀相关肌损害的一个重要原因，尤其表现在与贝特类药物联用时。他汀与肌毒性NLA对肌病的新定义：肌病肌痛症状（肌肉疼痛）、无力和（或）痉挛，加血清肌酶10倍ULA。当患者出现不能耐受的肌肉症状，即使肌酶并未超过正常上限10倍，也应考虑疾病发生的可能，需进一步评价。横纹肌溶解肌酶10000IU/L，或肌酶10倍ULA伴血清肌酐升高或需静脉输液（使用静脉水化）治疗。他汀与肌毒性ACC/AHC/NHLBI关于他汀安全性的建议明确指出，他汀类药物引起肌病患者常常存在易患因素。他汀与肌毒性NLA专家组提出了肌病易感性因素：70岁以上的老年人，肾功能损害（肌酐清除率30mg/dl），肝功能损害。与CYP3A4抑制剂或底物合用，贝特类，烟酸。并存疾病和外科手术可增加某些他汀性疾病的易感性。他汀与肌毒性NLA专家组提出了肌病易感性因素：而下列情况不影响他汀的安全性：糖尿病蛋白尿、基线肌酶处于2-5倍ULA，剧烈运动，种族，树脂类药物，ω-3-脂肪酸、植物固醇、胆固醇吸收抑制剂。他汀与肾功能严重肾功能是他汀性疾病的易感因素，反过来，他汀是否能引起肾损害他汀与肾功能大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）报道，他汀治疗组与安慰剂组发生肾功能衰竭和其他肾病的比例相近。他汀与肾功能NLA安全工作组肾病专家召集3位肾脏病学专家，复习所有可用资料，结果在目前FDA批准使用的剂量内，并没有发现他汀可引起肾损害。然而，另有一些研究发现他汀具有肾脏保护性效果。他汀与肾功能因此，针对此问题仍需要进一步专题研究。他汀与神经系统损害NLA他汀安全组责成神经病学专家以证据为基础评价他汀对神经系统的影响。结果表明，接受他汀治疗的患者发生外周神经病非常罕见。他汀并不会引起外周神经病，也不损害记忆或认知功能，相反，有个别报道阿托伐他汀可阻止认知功能下降。常用他汀类调脂药洛伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿伐他汀常用他汀类调脂药洛伐他汀本品是从乙曲霉素培养液中分离出的六氢萘脂类物质，竞争性抑制胆固醇的合成，尚能增加肝细胞表面LDL受体，可通过抑制胆固醇合成和增加胆固醇清除来降低血浆胆固醇浓度，尚能增加HDL-C作用。常用他汀类调脂药洛伐他汀仅口服有效，调脂作用稳定可靠，在血浆中与白蛋白紧密结合，口服2周后出现明显效果，4-6周达最大效应。未吸收的药物主要经肠道排泄，吸收的药物以其代谢物经胆道排泄，仅低于10%代谢物从肾脏排泄。常用他汀类调脂药洛伐他汀只用于高胆固醇血症或合并存在高胆固醇血症和高甘油三酯血症，不用于单纯高甘油三酯血症。一般20mg/日，晚饭时一次服用。如需调整剂量，至少应在4周以后，可增至80mg/日，分早晚2次服用。常用他汀类调脂药氟伐他汀是一种新型合成型的降脂药，通过抑制胆固醇的合成，增加LDL受体，降低血浆TC和LDL-C浓度，同时可增加HDL含量。常用他汀类调脂药氟伐他汀是一种强效的降脂药物，作用比洛伐他汀强1倍。升高HDL和apoAⅠ的作用强于阿伐他汀。一般只用于中、重度高脂血症，一般不用于轻度高脂血症，不用于单纯高甘油三酯血症。常用他汀类调脂药氟伐他汀口服后吸收迅速而完全。由于有首次关卡效应，故生物利用度低。给药96h后达到体内平衡。部分药物经代谢后排泄，绝大部分药物通过肠肝循环经肠道排泄，仅少于8%的药物经肾脏排出体外。口服，每次10－20mg，每日2次。常用他汀类调脂药普伐他汀作用同氟伐他汀，同时能抑制单核－巨嗜细胞向内皮的粘附和聚集，具有抗炎作用。研究证实，急性冠脉综合症早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。常用他汀类调脂药普伐他汀用于高胆固醇血症或合并存在高胆固醇血症和高甘油三酯血症，不用于单纯高甘油三酯血症。可延迟或逆转动脉粥样硬化，预防冠心病发生，减少冠心病危险因素。口服，每次5mg，每日1次。常用他汀类调脂药辛伐他汀半合成降脂药，作用同普伐他汀，用于中、重度高脂血症，延迟动脉粥样硬化病变进展，预防冠心病发生。此外，还可用于伴有肾病综合征的高脂血症的治疗，以及以胆固醇结晶为主的胆石症的辅助治疗。常用他汀类调脂药辛伐他汀口服，每次10-20mg，每日2次，晚间顿服。一般始服剂量为10mg，对于胆固醇轻至中度升高的患者，始服剂量为5mg。需调整剂量应间隔4周以上，最大剂量为40mg，晚间顿服。常用他汀类调脂药阿伐他汀本品能降低血浆中胆固醇浓度，亦能有效降低血清甘油三酯水平。在10-80mg/d剂量范围内，可有效降低TC和LDL-C，甚至对LDL受体缺陷的患者同样有效。口服，每次10mg，每日1次。常用他汀类调血脂作用特点药物及剂量（mg/d）血脂及脂蛋白变化（％）TCLDL-CHDL-CTG洛伐他汀（10）－30.0－37.9+3.0－20.1氟伐他汀（40）－21.4－30.1+11.2－7.3普伐他汀（20）－23.7－31.5+3.1－12.0辛伐他汀（10）－27.4－35.5+4.2－18.3阿伐他汀（20）－34.5－44.3+12.1－33.2注：＋升高，－降低