特罗凯产品介绍

特罗凯产品知识介绍内容特罗凯关键性临床研究特罗凯概况特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理特罗凯药物成分通用名：厄洛替尼化学结构属于喹唑啉类EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂分子式：C22H23N3O4.HCI分子量：429.90IC50=0.002μMMoyerJD,etal.CancerRes1997;57:4838–48ONNHCIHNOOO特罗凯药代动力学特点―吸收，分布，代谢，清除1.Tarceva®(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.2.Tarceva®(erlotinib)fullprescribinginformation,OSIPharmaceuticals,Inc.,2005.•口服特罗凯®的生物利用度为59%1。―与食物同服可将生物利用度提高至近100%2。•用药后4小时达到血浆峰浓度1。•特罗凯通过肝脏代谢，主要依靠CYP3A4代谢1。•中位半衰期约18小时1。•达到稳态血浆浓度需要7-8天1。•清除率同年龄、体重以及性别无明显联系1。•吸烟者清除率较不吸烟者提高24%2。特罗凯血药浓度能有效抑制EGFR突变和野生型BR.21研究中患者服用特罗凯150mg/天之后随时间变化的血药浓度1.PKdatafromBR.21studyandplasma.proteinbindingstudyOSI-774-TILL-01;2.KCareyetal,CancerRes2006,66,81661,000100100特罗凯血药浓度(ng/mL)285684112140168天IC50EGFR野生型2IC50EGFR突变2特罗凯1特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理EGFR信号通路配体与EGFR结合形成二聚体酪氨酸激酶结构域改变1–3细胞内信号传导通路被激活4,5特定的配体与细胞外的EGFR结合受体结构的改变形成了二聚体细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化细胞增殖，迁移，黏附等PPATPATP=adenosinetriphosphatePP1.CohenS,etal.JBiolChem1980;255:4834–42;2.SoderquistAM,etal.FedProc1983;42:2615–203.ChinkersM,etal.Nature1981;290:516–9;4.Careyetal.CancerRes2006;66:8163–715.WellsA.IntJBiochemCellBiol1999;31:637–43酪氨酸激酶结构域改变1–3EGFR失活细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，下游信号通路激活，肿瘤细胞发生增殖，迁移，黏附等特罗凯与ATP竞争性结合在酪氨酸酶结构域，抑制磷酸化，从而阻断细胞内信号通路的传导PPATP1.CohenS,etal.JBiolChem1980;255:4834–42;2.SoderquistAM,etal.FedProc1983;42:2615–203.ChinkersM,etal.Nature1981;290:516–9;4.Careyetal.CancerRes2006;66:8163–715.WellsA.IntJBiochemCellBiol1999;31:637–43EGFR信号通路特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理特罗凯的研发历史Pre-1996发现和临床前研发TarcevaTMQ21999I期数据;开始II期试验Q12001OSIP,Genentech和Roche签署协议共同研发TarcevaTMQ22001II期数据Q3/42001III期临床开始(NSCLC和胰腺癌)Q3/42002III期临床完成入组Q12003超过30个phaseIIandIII临床在进行中Q42003III期临床联合化疗(TRIBUTE/TALENT)未达到临床终点Q22004III期临床BR.21（NSCLC）达到临床终点Q32004III期临床PA.3(胰腺癌)显示TarcevaTM联合健择延长生存Q42004FDA批准TarcevaTM二、三线治疗局部进展或者转移性NSCLCQ32005EMEA批准特罗凯二、三线治疗局部进展或者转移性NSCLCQ42006SFDA批准特罗凯二、三线治疗局部进展或者转移性NSCLC2008FDA批准特罗凯联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌Q22010EMEA、FDA批准特罗凯一线维持治疗局部进展或者转移性NSCLC11月9月20092010201120132012特罗凯上市历程2009中国获批二线适应症2006中国获批三线适应症2011中国获批维持治疗适应症2013计划中国获批一线突变适应症2005欧洲获批二线/三线治疗适应症2010欧洲美国获批一线维持适应症欧洲、美国获得一线突变适应症OPTIMAL研究结果发表2004FDA批准二线/三线适应症药物相互作用•与可诱导CYP3A4的药物合用可降低厄洛替尼的疗效，同样，CYP3A4抑制剂可导致不良反应增加。—与CYP3A4抑制剂酮康唑合用可增加厄洛替尼AUC达86%。因此与酮康唑或其余CYP3A4强抑制剂同时使用时应注意特罗凯®的剂量。—与CYP3A4诱导集利福平合用可降低厄洛替尼AUC达69%。应考虑使用无CYP3A4诱导作用的其他替代治疗。•与CYP3A4底物或调节剂合用时需要注意调整剂量。Tarceva®(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.注意事项及剂量调整策略•注意事项1•育龄妇女用药期间应避免妊娠。•因吸烟可减少血中药物浓度，应推荐戒烟。•剂量调整策略1•必要时可按每50mg一级的梯度减药。•6%患者因皮疹需要减量，1%患者因腹泻而需减药。•在特罗凯®关键性临床试验中详细说明了难以控制的3级以上皮疹或腹泻患者的剂量调整指南2,3–暂时停药直至症状≤1级2–减量50mg11.Tarceva®(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.2.ShepherdFAetal.NEnglJMed.2005;353:123-132.3.Dataonfile,OSIPharmaceuticals,Inc.特罗凯用法、用量特罗凯®的推荐剂量为每日150mg特罗凯®应在餐前1小时或餐后2小时服用特罗凯®规格有两种：150mg,100mg特罗凯关键性临床研究特罗凯延长NSCLC患者生存期改善患者的生活质量安全性好，不良反应仅为轻至中度皮疹ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–132.BR.21研究设计特罗凯组n=488特罗凯150mg/d安慰剂组n=243分组•双盲•随机•2:1临床试验终点：•总生存期•无进展生存期•肿瘤有效率•症状改善731例NSCLC•IIIB/V期•PS评分0-3•≥1次化疗失败BR.21研究首次证实：特罗凯显著延长OS中位OS一年生存率特罗凯(n=488)6.7月31.2%安慰剂(n=243)4.7月21.5%HR=0.73(0.61-0.86)P0.0011.00.80.60.40.20.00612182430概率4.76.7月1年生存率提高45%中位OS提高42.5%27%死亡风险下降ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–132.BR.21研究：各亚组OS均延长ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–132.HR95%可信区间HR因素(特罗凯/安慰剂)95%CI特罗凯安慰剂组0.700.6-0.9组织学类型腺癌0.700.6-0.9其它0.800.6-1.0性别男性0.800.6-0.9女性0.800.6-1.1种族亚裔0.600.4-1.0其它0.800.7-0.9吸烟无吸烟史0.400.3-0.6目前或曾吸烟0.900.7-1.0PS0-10.70.6-0.920.80.5-1.130.80.4-1.30.000.501.001.50特罗凯更好安慰剂更好HRTRUST研究设计疾病进展或不可耐受毒副作用•IIIB/IV期晚期肺癌•既往化疗失败•不适合进一步化疗或者放疗特罗凯150mg/dIV期大规模临床研究，2004年11月至2007年6月，全球51国家513中心，共计6665名非小细胞肺癌患者入组。主要目的：给NSCLC患者特罗凯治疗。次要目的：有效率、疾病进展时间、总生存期和安全性。MartinReck,etal.JThoracicOncology2010;5(10):1616-1622.TRUST研究进一步验证：特罗凯治疗临床获益，中国患者OS更长1.00.80.60.40.20.001020304050概率月7.914.715.37中位OSTRUST全球1(n=6,580)7.9月TRUST亚裔2(n=1,242)14.7月TRUST中国3(n=519)15.37月1.MartinReck,etal.JThoracicOncology2010;5(10):1616-1622.2.TonyMok,etal.JThoracOncol.2010;5.Optimal研究背景•EGFR-TKIs在EGFR活化突变患者中获益的证据•前瞻性、随机性研究以比较EGFR-TKI与化疗一线治疗疗效•评价EGFR活化突变作为预后与预测因子的价值•前瞻性筛选允许更少的病例数Optimal研究设计特罗凯150mg/天直至进展未经化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR基因突变(外显子19或L858R)ECOGPS0–2N=165含铂双药化疗R1:1分层因子突变类型组织学吸烟状态ActMut+=activating突变s;ECOG=EasternCooperativeOncology组;PS=performancestatusHRQoL=health-relatedqualityoflife;FACT-L=FunctionalAssessmentofCancerTherapy-Lung;LCSS=lungcancersymptomscale主要终点：无进展生存(PFS)次要终点：总生存(OS),客观有效率(ORR),疾病进展时间,有效持续时间，,HRQoL(FACT-L,LCSS),生物标记分析疗效评价每6周Zhou,etal.ESMO2010OPTIMALPFS(ITT)HR=0.16(0.10–0.26)Log-rankp0.0001Gem/carbo(n=72)特罗凯(n=82)13.74.6PFS概率1.00.80.60.40.2005101520风险患者特罗凯827051202Gem/carbo7226400时间(月)Zhou,etal.ESMO2010截止日期2010-8-16PFS亚组分析:OPTIMAL总体分期IV分期IIIB女男年龄≥65年龄65PS0–1PS2从不吸烟目前/从前吸烟腺癌非腺癌00.51.01.50.16(0.10–0.26)1540.18(0.11–0.28)1380.27(0.06–1.16)160.13(0.07–0.24)910.26(0.14–0.50)630.17(0.07–0.43)380.19(0.11–0.31)1160.16(0.10–0.26)1440.21(0.04–1.28)100.14(0.08–0.25)1090.21(0.09–0.49)450.17(0.11–0.28)1340.22(0.06–0.73)20HR(95%Cl)nHR特罗凯更好gem/carbo更好Zhou,etal.ESMO2010最佳肿瘤应答:OPTIMAL20406080100患者(%)CR/PRCR/PR83%