血小板活化因子及其受体拮抗剂的研究进展

整理文档很辛苦,赏杯茶钱您下走!

免费阅读已结束,点击下载阅读编辑剩下 ...

阅读已结束,您可以下载文档离线阅读编辑

资源描述

•1568•中华中医药杂志(原中国医药学报)2011年7月第26卷第7期CJTCMP,July2011,Vol.26,No.7·综述·血小板活化因子及其受体拮抗剂的研究进展袁奇,张小华,乔延江(北京中医药大学,北京100102)摘要:目的:综述血小板活化因子(PAF)及其受体拮抗剂的研究进展。方法:根据已报道的介绍PAF及其受体拮抗剂的相关文献,介绍PAF及其拮抗剂的研究进展。结果:从PAF的结构、作用机制、PAF受体拮抗剂类型等方面介绍了PAF及其拮抗剂的研究进展。结论:PAF是具有广泛生物活性的磷脂细胞因子,参与人体多种生理、病理过程。而PAF受体拮抗剂可以拮抗PAF引起的病理反应。对PAF及其受体拮抗剂的研究对人类疾病的治疗有巨大意义。关键词:血小板活化因子;生物活性;化学结构;作用机制;PAF受体拮抗剂ResearchadvancesinPAFanditsreceptorantagonistYUANQi,ZHANGXiao-hua,QIAOYan-jiang(BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100102,China)Abstract:Objective:Reviewingtheresentdevelopmentsinresearchofplateletactivatingfactor(PAF)anditsreceptorantagonist.Methods:DescribingthecurrentresearchesaboutPAFanditsreceptorantagonistaccordingtotherelatedliteratures.Results:SummarizingtheresentresearchresultsaboutPAFanditsreceptorantagonistfromtheaspectsofchemicalstructure,actionmechanismandtypesofreceptorantagonist.Conclusion:PAFisaPhospholipidsCellFactorwhichhasverywidebiologicalactivity.ItparticipatesinmanykindsofphysiologicalandpathologicalprocesswhichcanbepreventedbyreceptorantagonistofPAF.SoresearchingonPAFanditsreceptorantagonisthasaprofoundsignificanceontreatmentofhumandisease.Keyword:Plateletactivatingfactor;Biologicalactivity;Chemicalstructure;Actionmechanism;PAFreceptorantagonist通讯作者:张小华,北京市朝阳区望京中环南路6号北京中医药大学中药学院45号信箱,邮编:100102,电话(传真):010-84738668E-mail:xhua_zhang@sina.comCOCH3OCHCH2CH2OPROOOOCH2CH2N123图1血小板活化因子结构血小板活化因子(plateletactivatingfactor,PAF)是体内一种重要的磷脂类递质。PAF主要由中性粒细胞、血小板、肥大细胞、内皮细胞和巨噬细胞等产生,是目前发现作用昀强的脂质递质,在体内具有广泛的生物活性。PAF须和PAF受体结合才能产生生物活性。近年来大量研究证明PAF受体拮抗剂能拮抗这些功能的发挥,对PAF诱导的疾病具有很好的治疗和预防作用。因此,对PAF生物学效应及其受体拮抗剂的研究,有助于对PAF参与的有关疾病的防治。PAF的结构PAF的化学结构为1-O-烷基-2-乙酰基-Sn-甘油-3-磷酸胆碱(1-O-alkyl-2-acetly-Sn-glycero-3-phosphocholine),是一种具有胆碱极性头部基团的甘油磷脂(结构见图1)。其骨架是甘油分子,C-1位连接的是醚链脂肪醇,R为不同的烷基或双键结构[1]。C-2位连接的是乙酰基。PAF的结构为发挥其生物活性所必需,并且其应答是立体特异的。如果C-1位上的醚链脂肪醇被脂肪酸所代替,则PAF的生物活性仅为原活性的1%;若C-2位连接的乙酰基为丙酰基所代替,则PAF的作用明显减弱;若以丁酰基代替,则PAF的作用完全丧失。PAF的作用机制PAF发挥生物效应主要是通过与细胞膜表面的PAF受体(PAFR)结合而实现,PAF与其受体结合的复合物主要通过5种途径来产生活性。1.与G蛋白偶联PAF在体内与受体结合后,可与G蛋白产生偶联。鸟苷三磷酸酶(GTP)能强烈抑制PAF与受体的结合,促进PAF从受体复合物上解离,在Na+存在下这种解离作用增加,表明G蛋白与PAF受体作用相关联。2.调控磷脂酶PAF受体与G蛋白偶联后,磷脂酶C(PLC)被激活,它作用于4,5-二磷酸磷脂酰肌醇,使其分解产生三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DG),前者可诱导细胞Ca2+浓度的升高,后者可激活蛋白激酶C(PKC)。除PLC外,磷•1569•中华中医药杂志(原中国医药学报)2011年7月第26卷第7期CJTCMP,July2011,Vol.26,No.7脂酶A2(PLA2)和磷脂酶D(PLD)也参与PAF受体反应,PLA2使细胞内前列腺素E2浓度增高,PLD则与PLC一起促进胞内DG的产生[2]。3.调控Ca2+浓度Ca2+主要来自于细胞内质网贮存Ca2+的释放和胞外钙流入率的增加[3]。用PAF受体拮抗剂L659789则能完全阻止胞内贮存Ca2+的释放,但不阻止胞外Ca2+的内流,表明胞外钙流是一种非受体依赖性的反应,而用Ca2+螯合剂EDTA、钙通道抑制剂异博定能抑制PAF的这种作用,同时也可抑制PAF诱导兔血小板的聚集,证实Ca2+浓度升高是PAF诱导血小板聚集的一个重要因素。4.调控蛋白激酶在PAF受体反应中,有蛋白激酶参与,已得到部分阐明的有蛋白激酶C(PKC)、酪氨酸激酶、丝裂素激活蛋白(MAP)激酶等。PKC由DG激活,在高Ca2+浓度下可使特定的蛋白质或酶上的某些氨基酸如丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶催化酪氨酸残基的磷酸化,在胞膜内侧PAF受体的氨基酸环上有2个酪氨酸残基,该酶可能通过对这2个残基的磷酸化影响PAF的受体反应。在CHO细胞,克隆的PAF受体能强烈促发42和44kD两种MAP激酶的活性。可能与酪氨酸激酶有关,而MAP激酶则又可促使其它一些蛋白质的磷酸化。5.调控基因表达PAF可通过受体反应促进某些基因的表达。研究表明PAF能增加星形胶质细胞前列腺素E2(PGE2)的释放[4],诱导共培养的神经元和胶质细胞环氧化酶22(COX22)和肿瘤坏死因子2A(TNF2A)的表达上调[5],PAF参与诱导脊髓损伤后促炎性细胞因子IL21B和IL26的表达[6]。并能抑制脊髓原癌基因c2fos的表达[7]。血小板活化因子拮抗剂的类型PAF受体拮抗剂能拮抗或阻断PAF与受体结合,可分为特异性和非特异性2大类。1.非特异性受体拮抗剂常见非特异性受体拮抗剂有3-去偶氮腺甙(3-deazadenosine)和L-高半胱氨酸(L-homocysteine)等,可干扰磷脂甲基化而减少血小板合成PAF。其他磷脂同类衍生物也能抑制PAF脂酰转移酶,阻断PAF合成。腺苷酸环化酶激活剂和磷酸二脂酶抑制剂可升高细胞内CAMP,抑制磷酸酶A2和乙酰转移酶而阻止PAF合成。糖皮质激素可直接抑制磷酸酶A2,抑制PAF合成。2.PAF特异性受体拮抗剂PAF特异性受体拮抗剂可分成天然和人工合成2大类。2.1天然的PAF受体拮抗剂天然植物中很多成分都有PAF的拮抗作用,现发现中草药中有拮抗PAF作用的植物有川芎、山蒟、石楠藤、海风藤、银杏、前胡、辛夷、白果、防己、十大功劳叶等。研究得昀广泛的天然PAF受体拮抗剂是银杏苦内酯B(BN52021),能抑制PAF与受体结合、阻止鸟苷酸环化酶活化、胞内钙升高和磷脂酰肌醇升高所介导的一系列生理生化反应。它阻止PAF诱导的兔血小板凝聚的IC50为0.25μmol/L。临床研究表明,BN52021对烧伤、顺铂诱导的肾毒、多发性硬化症、关节炎等具有治疗作用,对败血性休克效果尤好。Merck研究小组从中草药海风藤中筛选出海风酮(kadsurenone),发现它对PAF受体拮抗活性很高,阻断3H-PAF与人血小板膜结合的Ki值为58nmol/L,小鼠或豚鼠口服该化合物2550mg/kg可阻断PAF诱导的症状发生,但在动物体内作用时间较短[8]。LIAOCH等[9]从蜂斗菜属植物中提取出BallenolideG能选择性且非浓度依赖地抑制PAF诱导的血小板聚集和ATP释放,抑制PAF诱导的血小板凝聚的IC50为5.6μmol/L,抑制3H-PAF与血小板结合的IC50为2.5μmol/L。Merck研究小组发现樟科植物外拉樟桂中提取的木脂素类化合物外拉樟桂脂素(veraguensin)为良好的PAF受体拮抗剂,其抑制PAF与兔血小板膜结合的IC50为1.1μmol/L。并以它为先导物,合成了一系列二芳基四氢呋喃类PAF受体拮抗剂。万鼎铭等[10]研究证明从槲寄生中提取的抗血小板活化因子的有效活性成分高圣草素-7-O-B-D-葡萄糖甙(HG)能够将3H-PAF置换下来,且置换呈剂量依赖性和饱和性的特点,这说明HG是通过PAF受体而发挥作用的特异性PAF拮抗剂。研究还证明HG对PAF受体结合的抑制率IC50为8.0×10-7mol/L,与其他天然PAF拮抗剂相比IC50值较小。近年来的研究还证明有些黄酮类化合物具有抗PAF的生物活性。如从槐花中提取的成分芦丁可浓度依赖性地拮抗PAF与兔血小板膜受体的特异性结合,抑制PAF介导兔血小板黏附与PMNs内游离Ca2+浓度升高,表明芦丁抗PAF的作用机制是通过抑制PAF受体活化,进而阻断PAF诱发的反应[11];芦丁的苷元斛皮素也有拮抗血小板活化因子的功能[12];红花中提取的有效成分山柰酚(kaempferol,Kae)是一种黄酮醇类化合物,可抑制PAF介导的兔血小板聚集、5-HT释放及胞浆内钙离子浓度升高[13]。此外,红花中的杨梅素也有类似作用[14]。潘家祜等[15]研究海洋药物时发现褐藻多糖硫酸酯具有PAF拮抗作用,其IC50为0.0126g/L。生物活性相对较低。微生物中也存在特异的PAF受体拮抗剂,FR900452、FR49175就是从真菌(S,phcafaciens)或微生物发酵中分离出的具有双烷硫呱嗪骨架的化合物。2.2人工合成的PAF受体拮抗剂常见的有WEB2086、WEB2170、ORP4874、STY2108、RP248740等。其中STY2108作用昀强,其IC50为1.03×10-10mol/L。RP248740还可干扰花生四烯酸、胶原和凝血酶引起的血小板聚集。在PAF受体拮抗剂的研究中人们更多的是研究人工合成的PAF拮抗剂,因为人工合成品药效强大,生物利用度高,药物供应量充足。Schmidt等用樟科植物中提取的木脂素化合物外拉樟桂脂素(veraguensin)为先导物,合成了效价更强的一系列二芳基四氢呋喃类PAF拮抗剂。其中昀引人注目的是MK-287[16],它是一种具有强效的、特异性的且具有口服活性的PAF受体拮抗剂,抑制人血小板膜上PAF受体的K1值为6.1nmol/L。体内研究表明,•1570•中华中医药杂志(原中国医药学报)2011年7月第26卷第7期CJTCMP,July2011,Vol.26,No.7MK-287提高了小鼠因PAF致死的存活率,并能增加血浆中N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷(NAGA)的活性。四氢呋喃环上的氧以及3位CH2根据生物电子等排原理置换成S后,所得到的2,4-二芳基-1,3-二硫戊环类化合物(如TG28)同样为有效的PAF受体拮抗

1 / 4
下载文档,编辑使用

©2015-2020 m.777doc.com 三七文档.

备案号:鲁ICP备2024069028号-1 客服联系 QQ:2149211541

×
保存成功