糖尿病足溃疡感染的病情判断和抗菌素治疗

专题论坛SpecialForum2013年第10卷第17期药品评价27糖尿病足溃疡的感染，是决定患者病情严重性的最重要因素之一，与患者的预后，包括保肢程度甚至和死亡密切相关[1]。足溃疡感染的治疗，局部和全身几乎同等重要：没有局部清创引流，深部感染无法单纯用抗菌素获得治愈；没有抗菌素全身使用，即使浅表溃疡清创或整个感染区域切除，都无法保证残端内没有残留细菌，后者如存在很快又会导致更严重的感染。因此足溃疡感染的治疗，需要同步进行，才可能尽量保留患肢。世界范围内广泛的糖尿病足溃疡感染病原菌培养、感染细菌与足溃疡特点的分析，使糖尿病足溃疡感染的病情判断和病原菌培养报告前，经验性抗菌素使用，有了比较统一的规范。这种规范在2004年就由国际糖尿病足工作组和美国感染病学会共同制定了《指南》[2]，在1666例患者前瞻性研究中得到肯定的验证[3]，2012年这个《指南》得到更新[4]。糖尿病足溃疡感染的危害感染无疑是糖尿病足溃疡中导致溃疡难以愈合、截肢甚至死亡的直接原因之一[1]。表1中的数据虽然是我们一个中心的数据[5]，但可以发现随着感染的加重，患者的负担不断加重，预后不断变差。糖尿病足溃疡感染的诊断与分级典型的体表局部感染征象有红、肿、热、痛等。由于糖尿病足溃疡患者往往合并血液供应障碍，这些临床征象不一定全部有，特殊情况下可全都没有，如何在临床上确定有没有感染、感染的严重性，汤正义　主任医师，教授，硕士生导师。长期在临床第一线从事医疗工作，重点在糖尿病神经病变、糖尿病足病和原发性醛固酮增多症方面进行临床和基础研究，开展感觉定量检查、生理盐水试验等新的检查方法和规范这两种疾病的诊断流程及确定一些有针对性的较好的治疗方案。先后在国外SCI收录的专业杂志，包括Endocrinology和Diabetes等杂志上发表论著10篇，在国内核心学术杂志上发表论文60余篇；参与《内科手册》等多部专著的编写。所参与项目获得上海市科技进步二等奖。兼任中华医学会上海分会内分泌学会委员、《世界临床药物》等杂志编委。Evaluationandantibioticstreatmentofdiabeticfootwithinfections糖尿病足溃疡感染的病情判断和抗菌素治疗汤正义上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科；上海市内分泌研究所；上海市内分泌代谢病临床医学中心糖尿病足病分中心中图分类号R587.1　　文献标识码　A　　文章编号　1672-2809(2013)17-0027-04摘要本文通过对感染细菌与足溃疡特点的分析，进一步对糖尿病足溃疡病情的诊断和感染治疗过程中的抗菌素使用进行总结。关键词糖尿病足；溃疡感染；抗菌素专题论坛SpecialForumS28药品评价2013年第10卷第17期可以根据感染的征象、范围和侵犯的组织进行判断。2012年国际糖尿病足工作组和美国感染病学会，共同制定了一个非常实用的诊断分级表[4]，见表2。这个表与他们2004年制定诊断分级表基本一致[2]，只是在细节上作了进一步明确。糖尿病足溃疡感染的发生情况足溃疡所有创面均存在微生物，只是根据局部情况，有或没有造成局部感染征象才能确定足溃疡是否发生感染。由于糖尿病患者足破溃及其感染发生的概率较高，很多情况下患者自行处理痊愈，很难有一个确切的流行病学调查，判断实际糖尿病足溃疡的感染情况。专门的门诊糖尿病足溃疡感染率目前也没有明确文献报道；收住入院的糖尿病足溃疡感染率，由于不同国家地区收治患者病情差别，数据间有一定差别，如我国一项多中心调查研究显示，67.9%的糖尿病足病患者伴足部感染[6]；我院的住院足溃疡患者总感染率[5]为95.8%(21/506)，其中表浅溃疡即Wagner1级的87.7%、深部软组织感染即Wagner2级的100%、有骨关节累及的即Wagner3级的100%、前端足坏死即Wagner4级的94.6%、坏死超过大部分足或足跟部坏死即Wagner5级的98%。Wagner4级和5级中，极少数由于为动脉闭塞，导致干性坏疽，临床上没有感染征象。糖尿病足溃疡感染的病原菌糖尿病足溃疡感染病原菌以G+球菌为主，略高于G-杆菌，多数比例在50:45左右[7,8]，剩下的病原菌感染主要为真菌。此外还有很高比例的厌氧菌感染，由于临床常规培养不包括厌氧菌，大多数文献报道没有这一数字，美国一项多中心汇总研究[9]，发现只有48%患者是单独需氧菌生长，48%的患者存在厌氧菌感染，后者绝大部分与需氧菌混合存在，只有1.3%的情况下单独存在。来自印度和阿拉伯国家的研究提示[10]，G-菌的感染占主导地位。所发现的病原菌中，几乎存在各种各样的细菌，但仍以金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌最为常见[11,12]。此外混合感染发现的比例很高，不计厌氧菌多在10%~25%，最主要的组合为金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，其次为鲍曼不动杆菌、粪肠球菌和肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。如计厌氧菌，混合感染比例更高达83.8%。随着DFU病情加重、感染程度加重，病原菌谱发生了一系列转变。在DFU病情、感染逐级加重的过程中，菌谱由以革兰阳性球菌为主转变为革兰阴性杆菌表1糖尿病足溃疡不同感染程度与预后相关指标的关系组别总住院天数(天)治疗费用(万元)愈合时间(天)愈合(例)未愈合(例)大截肢(例)小截肢(例)死亡(例)无20±162.0±0.616±1219(90.5%)1012轻度29±202.6±0.929±13109(87.2%)11055中度39±273.5±1.270±22104(79.4%)1532612重度52±236.7±3.191±63176(76.9%)31127122表2IWGDF和IDSA的糖尿病足溃疡感染分级感染的临床征象PEDISIDSA没有感染的症状和体征1无感染以下指标中有2个或2个以上的，确定感染存在：红斑、局部肿胀或硬块、触痛或自发性痛疼、热、有脓性分泌物N/AN/A局部感染，仅累及皮肤和皮下组织，如果有红斑，直径在溃疡边缘0.5~2cm以内，同时排除其它原因的皮肤炎症反应2轻度局部感染描述如上，溃疡边缘红斑超过2cm，或者感染累及部位超过皮下(如到达筋膜或肌肉、关节、骨组织)，不伴有全身感染反应综合征3中度局部感染描述如上，伴有全身感染反应的征象2个指标以上：T38℃或36℃，HR90次/分，呼吸20次/分，Paco232mmHg，WBC计数12000或4000mm3或中心杆状核粒细胞计数≥10%4重度缩写注释：IWGDF国际糖尿病足病工作组；IDSA美国感染病学会；PEDIS；N/ANotApplicable，不使用。专题论坛SpecialForum2013年第10卷第17期药品评价29表3糖尿病足溃疡病情与感染菌科分布比例(%)Wagner分级球菌-革兰阳性球菌肠杆菌科-革兰阴性杆菌非发酵革兰阴性杆菌真菌需氧革兰阳性杆菌W161.116.711.15.65.6W258.325.016.700W344.444.411.100W444.440.711.103.7W520.080.0000总49.335.211.31.42.8为主[13]，见表3，不同研究对象，不同时期培养结果相互间有一定差别，但趋势相同；混合感染、条件致病菌感染逐级增多，以肠杆菌科为主的条件致病菌混合感染增多。这在Wagner3级以上患者、重度感染患者尤为突出。表4糖尿病足溃疡感染经验性抗菌素使用方案推荐及其注意事项感染的严重性可能的病原菌抗菌素方案需要监控轻度MSSA，链球菌属阿莫西林克拉维酸钾875/125mgpoq12h过敏反应头孢氨苄500mgpoq6h过敏反应克林霉素300～450mgpoq6～8h艰难梭状芽胞杆菌感染双氯西林500mgpoq6h过敏反应左氧氟沙星750mg/daypo与口服阳离子药物反应，可使QT间期延长MRSA多西环素100mgpobid与口服阳离子药物反应；光敏感TMP-SMZb1–2tabs(160/800mg)poq12h过敏反应中等到严重程度感染MSSA，链球菌属，肠杆菌科，厌氧菌氨苄西林舒巴坦3gIVq6h过敏反应头孢西丁2gIVq6～8h过敏反应头孢三嗪1～2g/dayIV过敏反应环丙沙星400mgIV(500～750mgpo)q12h+克林霉素600mgIVq8h与口服阳离子药物反应，可使QT间期延长；艰难梭状芽胞杆菌感染厄他培南1g/dayIV过敏反应亚胺培南-西司他丁500mgIVq6h过敏反应；癫痫样发作左氧氟沙星750mg/dayIV/po±克林霉素600mgIVq8h与口服阳离子药物反应，可使QT间期延长；艰难梭状芽胞杆菌感染美罗培南1gIVq8h过敏反应莫西沙星400mg/dayIV/po与口服阳离子药物反应，可使QT间期延长Tigecycline100mgIVLD，then50mgIVq12h增加死亡率警示；恶心呕吐；光敏感MRSA达托霉素4～6mg/kg/dayIV每周查CPK利奈唑胺600mgIV/poq12h骨髓抑制；与5羟色胺类似物反应万古霉素15～20mg/kgIVq8～12h注射时反应；肾毒性铜绿假单胞菌氨曲南2gIVq6～8h无头孢吡肟2gIVq12h过敏反应ons头孢他啶2gIVq8～12h过敏反应亚胺培南-西司他丁500mgIVq6h过敏反应；癫痫样发作美罗培南1gIVq8h过敏反应哌拉西林与三唑巴坦4.5gIVq6h过敏反应onsMRSA，肠杆菌属，铜绿假单胞菌，厌氧菌达托霉素，利奈唑胺，或万古霉素+抗铜绿假单胞菌β-内酰胺±甲硝唑500mgIV/poq8h参照上述；与酒精反应(甲硝唑)专题论坛SpecialForumS30药品评价2013年第10卷第17期糖尿病足溃疡感染的经验性用药一旦发现糖尿病患者足部感染，由于患者抵抗力低下，局部血供差等因素，即使清创，仍很难确定感染的病菌被彻底清除。根据临床经验，除局部有目的的治疗外，基本都需要全身使用抗菌素。局部病原菌培养与药敏，多数需要5~7天时间，这段时间没有得到有效治疗，患者的局部感染可能进一步扩散加重，因此临床上均推荐经验性早期使用抗菌素。后者已经有多个国家和组织提供《指南》，其中比较通用的是国际糖尿病足工作组和美国感染病学会共同制定的《指南》。最初版本是2004年的，已经比较方便使用，确定感染的严重性后，应当相应的用那些类型的抗菌素，2012年修订中[4]，加入了估计可能是那些病菌感染的因素，是经验性抗菌素使用时多了一些临床考虑因素(见表4)。如患者是中等程度，初治的，感染相对表浅，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MSSA的可能性较大，而患者已经经过多家医院治疗，同等程度的感染，MRSA的可能性要大得多。细菌药敏与抗菌素的选择近年来，由于抗生素的广泛应用，糖尿病足病感染的细菌谱在不断发生变化，耐药菌及多重耐药菌的感染也在逐渐增加[14,15]。多重耐药菌(如MRSA)感染患者溃疡愈合时间更长、截肢及死亡机率更大[12]，早期诊断、及时进行病原学检验、有针对性的抗感染治疗对糖尿病足溃疡患者控制病情发展、减少不良预后至关重要。在细菌药敏结果出来后，应该根据药敏调整抗菌素；如果经验性使用的抗菌素已经取得良好效果，则不需要更改[4]。糖尿病足溃疡感染抗菌素疗程的确定抗菌素使用多长时间也是困扰临床医师的一个重要问题，国际糖尿病足工作组和美国感染病学会共同制定的《指南》在2012年修正版[4]中，没有2004年[2]的明确，主要是因为足病感染临床的复杂性影响实际决策，给予了基本建议如下：没有感染的伤口不需要局部和全身使用抗菌素；轻度感染给予口服抗菌素门诊治疗1~2周；中等程度感染根据情况口服抗菌素或开始静脉然后再口服抗菌素，疗程1~3周；严重感染在静脉用药控制稳定后，再用口服抗菌素，疗程2~4周。参考文献[1]MansilhaA,BrandaoD.Guidelinesfortreatmentofpatientswithdiabetesandinfectedulcers[J].JCardiovascSurg,2013,54(1Suppl1):193-