药品不良反应与药源性疾病

药品不良反应与药源性疾病首都医科大学宣武医院药剂科曾艳培训大纲•熟悉药品不良反应的内容•掌握药品不良反应的关联性评价和报告表的填写。药品不良反应•定义指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。我国《药品不良反应报告和监测管理办法》药品不良反应的分类和发生机制•A型不良反应是药理作用增强所致，可预测，常和剂量有关，其发生率高而死亡率低。•B型不良反应是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，也称为剂量不相关的不良反应，难预测，发生率低而死亡率高，通常由药物异常性与机体异常性引起。药品不良反应的内容按性质分类可分为副作用、毒性作用、过敏反应、继发反应、依赖性、停药综合征、特异性反应、致突变、致癌、致畸作用。药品不良反应的内容•副作用（Sideeffect）是指治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用。产生副作用的原因是药物作用选择性低、作用范围广，当治疗利用其中的一个药理作用时，其他作用就成了副作用。随着治疗目的的不同，副作用也可以转化为治疗作用。•毒性作用(Toxiceffect)由于病人的个体差异、病理状态或合用其他药品引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害毒性作用在性质和程度上都与副作用不同，对病人的危害性也较大。药品不良反应的内容药品不良反应的内容•后遗效应（Aftereffect）指停药后血药浓度已降至有效浓度以下仍存在的生物效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一。•继发反应(Secondaryreaction)由于药品的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果，一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失。药品不良反应的内容•变态反应药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。这种反应的发生与药品的剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。药品不良反应的内容•特异质反应(Idiosyncraticreaction)指因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。这些反应与一般人群反应不同，往往与这些人的先天性和遗传性因素有关。大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应。•药物依赖性(Dependence)由药物与机体相互作用造成的一种精神状态，表现出一种强迫性使用或定期使用该药的行为和其他反应-精神依赖；为的是体验它的精神效应，有时也包括身体状态，有时也是为了避免由于停药所引起的不舒适(戒断症状)-身体依赖，可以发生或不发生耐受性。同一人可以对一种以上的药物产生依赖性。药品不良反应的内容•致癌作用(Carcinogenesis)化学物质诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80%～85%为化学物质所致。但因总的发生率较低，要确定与用药的因果关系往往需要进行大量、长期的监测。•致突变(Mutagenesis)指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化。为实验室结论，可能是致畸、致癌作用的原因，一般仅有参考价值。•致畸作用(Teratogenesis)指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定自然发生率，因果判断困难，一般通过估计危险度指导临床用药。药品不良反应的内容•首剂效应系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。•停药综合征一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等。药物不良反应发生的原因药品人体ADR理化性质药理作用剂量、剂型、给药途径、疗程药物杂质相互作用种族性别年龄病理状态个体差异营养状态不良反应/事件分析：①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？②反应是否符合该药已知的不良反应类型？③停药或减量后，反应是否消失或减轻？④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？药品不良反应关联性评价6级评价标准关联性评价12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋±±？？±？可能无关－－±？？±？待评价需要补充材料才能评价无法评价评价的必须资料无法获得＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示不明关联性评价举例2010年12月9日，患者因抑郁症到医院就诊，给予奥氮平2.5mg,qd，服药15天后（12月24日），患者两小腿出现水肿，立即停药。2011年1月13日电话随访，水肿症状已消失。①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？②反应是否符合该药已知的不良反应类型？③停药或减量后，反应是否消失或减轻？④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？√√√××结论：很可能药品不良反应程度•轻度：轻微的反应或疾病，症状不发展，一般无需治疗•中度：不良反应症状明显，重要器官或系统中有中度损害•重度：指重要器官或系统有损害，缩短或危及生命。药品不良反应的处理原则•停用可疑药物或所有药物•支持疗法、促进药物排泄、对症治疗•特异性拮抗剂•抗过敏治疗•告知患者过敏药物不良反应的预防•了解患者过敏史或不良反应史或不良反应家族史•关注特殊人群•尽量减少用药品种•应用新药应谨慎•应用对器官功能有损害的药物时，需按规定检查器官功能•发现ADR早期症状，及时停药和处理•注意药物的迟发反应药师的职责•调剂配发：五个“正确”和两个“无”•药物临床使用：促进合理用药•药物安全性信息工作•临床药物安全性调研和评价•药品采购保管工作药品不良反应监测相关的法律法规•中华人民共和国药品管理法(2001年）•药品不良反应报告和监测管理办法（2004年3月）•药品不良反应报告和监测管理办法（2011年5月）药品不良反应监测工作的组织形式•药品不良反应监测领导小组•药品不良反应监测专家咨询小组•药品不良反应监测工作小组报告程序、范围、时限要求药品使用机构药品经营企业医疗机构药品生产企业个人区县ADR监测机构地市级ADR监测中心省级ADR监测中心可疑即报监测期：所有ADR非监测期：新的或严重ADR所有可疑ADR国家ADR中心国家食品药品监督管理局&卫生部一般病例新的或严重ADR15天死亡立即WHO3月本辖区内药品不良反应药品不良反应监测工作程序特殊的药品不良反应•新的药品不良反应：药品说明书中没有收载的不良反应。•严重的药品不良反应（新）导致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；导致住院或者住院时间延长；导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。什么是药品不良反应报告表？如何获取？•ADR报告表分为两种一是供医疗单位使用的个案报表、群体不良事件报告表；另一是供药品生产、经营企业使用的定期汇总报表。均是由SFDA统一编制的。•ADR报告表的获取可向当地药品监管部门索取，也可从国家药品不良反应监测中心网站下载。纸质报表的填写•不良反应过程描述—3个时间3个项目和2个尽可能•3个时间：•不良反应发生的时间；•采取措施干预不良反应的时间；•不良反应终结的时间。•3个项目：•第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查；•药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查；•发生药品不良反应后采取的干预措施结果。•2个尽可能：•不良反应/事件的表现填写时要尽可能明确、具体；•与可疑不良反应/事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写。药品不良反应的网上上报药品不良反应报告表的填写药源性疾病•定义药物作为致病因子引起机能功能或组织结构的损坏而出现的一系列临床症状。药物不良反应=药源性疾病？药源性疾病是药物不良反应在一定条件下产生的较严重的后果。表120世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890-1950欧美亚甘汞通便、驱虫、牙粉汞中毒死亡儿童585人1900-1949欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症l00人1930-1960各国醋酸铊头癣(脱发用)铊中毒半数死亡(1万人)1922-1970各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡2082人1940-各国硫代硫酸金钠治类风湿、哮喘肝、肾、骨髓损害约1/3用药者1935-1937欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡9人1937美国磺胺酏剂(二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、肾损害358人中毒，107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病2000人，死500人1954法国二磺二乙基锡治疗疥、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270人，死110人1956美国三苯乙醇治高血脂症白内障、阳萎、脱发1000人，占1%1956-1961欧美、日本反应停治妊娠反应海豹样畸胎1万人，死5千1967欧洲氨苯恶唑啉减肥肺动脉高压70%用药者1960英美澳异丙肾气雾剂止喘严重心率失常、心衰死亡3500人1963-1972日本氯碘喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒7856人，死5%1933-1972美国己烯雌酚保胎(先兆流产)阴道腺癌(女)300人1968-1979美国心得宁抗心律失常角膜、心包、腹膜损害2257人累计(1890-1980)16种死亡2.2万人伤残1.1万人药源性疾病的基本类型•量效关系密切型•量效关系不密切型•长期用药致病型•药物后效应型药源性疾病重要器官的药源性疾病•药源性肝疾病解热镇痛抗炎药抗结核药抗菌药物抗真菌药物抗精神失常药中草药药物性肝损害的类型•按机理分类中毒性肝损伤免疫反应性肝损伤•按临床分型急性肝损伤：肝细胞损伤型、肝胆汁淤积型、混合型慢性肝损伤：慢性肝炎型、肝内淤胆型、脂肪肝型、肝内血管病变型重要器官的药源性疾病•药源性肾病氨基糖苷类磺胺类非甾体抗炎药造影剂利尿剂重要器官的药源性疾病•药源性心脏病心律失常洋地黄类抗心律失常药物降压药抗寄生虫药心绞痛心功能不全心肌病变重要器官的药源性疾病•药源性肺部疾病间质性肺炎过敏性肺炎阿司匹林哮喘肺水肿呼吸抑制重要器官的药源性疾病•药源性血液病再生障碍性贫血氧化性溶血性贫血免疫性溶血性贫血巨幼红细胞贫血粒细胞减少症血小板减少症药源性疾病的防治•充分认识药源性疾病的危害性•合理用药•开展药品质量的监察工作•大力普及药源性疾病的防治知识