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兽用抗菌药的合理运用湘潭县农业局唐愚农业部启动实施兽用抗菌药使用减量化行动随着抗生素的发现和大规模在养殖业上的应用。其抗菌和促生长的作用得到了淋漓尽致的发挥，对畜牧业发展有着不可磨灭的贡献。特别近几年把抗生素的应用推上了高潮，我国每年一半以上的抗菌药应用于养殖业。但由于抗菌药的滥用，使细菌对抗菌药的耐药性成为公共卫生安全的重大威胁，据全球114个国家的数据分析，几乎全球各地都存在耐药菌，这就使得一些简单的细菌疾病，治疗变得越来越困难，从而引起一系列的问题。抗菌药是一把双刃剑，不合理使用副作用明显，为贯彻落实党的十九大精神，紧紧围绕实施乡村振兴战略和党中央、国务院关于农业绿色发展的总体要求，加快推进养殖业绿色发展，大力推进质量兴农绿色兴农品牌强农，农业农村部于2018年5月19日宣布启动兽用抗菌药使用减量化行动。发布了《推进养殖业兽用抗菌药使用减量化倡议书》，引导全体从业人员“产好药”、“用好药”、“少用药”，切实保障畜禽产品质量安全。丹麦禁用一切抗生素饲料的成功经验〉1995年-1998年，丹麦政府先后宣布禁止使用添加了某些类型抗生素的饲料。1998年，丹麦政府开始对使用抗生素的猪肉收税（每头猪2美元）。2000年，丹麦政府下令，所有动物，不论大小，一律禁用一切抗生素饲料。〉丹麦全面禁用抗生素饲料的第一年，小猪的生病率和死亡率，都攀升到历史巅峰，丹麦动物医用抗生素使用量比1999年多了20多吨。〉经过研究和实践，丹麦养殖户通过加强饲养管理、使用抗生素饲料的替代品（在饲料中用益生菌和氧化锌）等措施，动物的生病率和死亡率逐年下降，2009年丹麦的猪肉产量约160万吨，其中90%用于出口，是世界上最大的猪肉出口国。而在10多年前，它因为养殖者滥用抗生素，面临猪肉出口危机。禁用抗生素饲料，不仅让丹麦食用肉更安全，近年来还让丹麦人感染耐药性肠球菌的数量不断减少（其他国家在上升）。欧盟其他国家，2006年起开始学习丹麦的成功经验。常用兽用抗菌药的分类〉抗菌药的分类•β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）、大环内脂类（红霉素、泰乐菌素等）、截短侧耳素类（泰妙菌素、沃尼妙林）、林可胺类（林可霉素等）•氨基糖苷类（链霉素、庆大霉素）、四环素类（土霉素、四环素）、氯霉素类（甲砜霉素、氟苯尼考）、多肽类（黏菌素、杆菌肽）等；•化学合成抗菌药：磺胺类、喹诺酮类、喹噁啉类、硝基咪唑类等。抗菌药物的作用机理抑制细胞核酸合成：喹诺酮类破坏细菌细胞壁：β-内酰胺类破坏细菌细胞膜：多肽类抑制细菌细胞质中蛋白质的合成：1、氯霉素：氯霉素2、四环素类：四环素、强力霉素3、氨基糖甙类：庆大霉素、卡那霉素4、大环内酯类：壮观霉素、林可霉素细胞壁：最外层细胞膜：第二层细胞质：第三层一一一一一一一一一一一五一一一五一一一一一一一一细胞核：最内层常用抗菌药联合的相互作用〉A繁殖期杀菌药：β－内酰胺类（青霉素类，头孢菌素类等），万古霉素类。〉B静止期杀菌药：氨基甙类，喹诺酮类，杆菌肽类，多粘菌素。〉C快速抑菌药：氯霉素类，大环内酯类（红霉素），四环素类，林可霉素类。〉D慢效抑菌药：磺胺类，环丝氨酸。〉联合用药的相互作用：〉A+B=协同，即作用加强。（1+12）〉A+C=拮抗，即效果降低。（1+12）〉A+D=累加或无关。（1+1=2或毒副作用）〉B+C=累加或协同。（1+1≥2）〉B+D=协同或无关。（1+1≥2或毒副作用）〉C+D=累加，即作用互补。细菌产生耐药性的原因〉耐药性：又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。〉细菌的耐药性产生的原因主要是不合理用药〉1、选药不对；〉2、剂量不足；〉3、给药途径不对；〉4、疗程不够。细菌产生耐药性的机制〉耐药性的分类〉1、固有耐药性又称天然耐药，由细菌染色体基因决定，代代相传。（此类耐药性不多）〉如：肠杆菌——青霉素〉链球菌——庆大霉素〉2、获得性耐药：指细菌在接触抗菌药后，改变代谢途径，使自身不被抗菌药物杀灭的抵抗力。细菌产生耐药性的机制〉1、产生灭活酶：〉①产生水解酶：如β-内酰胺酶：水解头孢菌素类和青霉素类抗菌药；〉②合成失活酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。〉2、改变靶位结构:〉①生成耐药靶蛋白，降低对抗药菌的亲和力；〉②改变细胞膜通透性，让抗菌药不能进入细菌内；〉③改变代谢途径；〉④产生主动外排机制，将抗菌药排出细菌外。防止或延缓耐药性的对策〉应用抗菌药要有严格的指征（诊断正确）〉足量用药，疗程要适当〉治疗慢性病，混合感染要联合用药〉少用局限性用药、避免长期性用药〉研制新型用药β-内酰胺类抗菌药的应用•β-内酰胺类抗生素(β-lactams)系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。该类抗生素的毒副作用较小，在畜禽上使用安全，在使用该类抗生素的钠盐或钾盐大剂量静脉注射时，注意高血钠、高血钾症的发生，在用青霉素治疗钩端螺旋体病时可由于病原体死亡致症状加剧，常称之为赫氏反应。•最常用的青霉素类(青霉素、普鲁卡因青霉素、阿莫西林氨苄西林）与头孢菌素类（头孢氨苄头孢噻呋头孢喹肟）。β-内酰胺类抗菌药的应用〉青霉素：用于革兰氏阳性球菌所致的链球菌病猪淋巴结脓肿和葡萄球菌病以及乳腺炎子宫炎化脓性腹膜炎和创伤感染等，革兰氏阴性菌所致的炭疽恶性水肿气肿疽猪丹毒放线菌病和气性坏疽，以及肾盂肾炎膀胱炎等尿路感染，钩端螺旋体病。〉阿莫西林：属于半合成广谱抗生素，适应于敏感菌所致的呼吸系统感染泌尿道感染和革兰氏阴性杆菌引起的某些感染。〉头孢噻呋：用于革兰氏阴性和革兰氏阳性菌感染。如大肠杆菌沙门氏菌感染，猪传染性胸膜肺炎。半衰期长是种长效抗菌药。〉（猪的半衰期长达14.5h)β-内酰胺类抗生素配伍禁忌〉β-内酰胺类抗生素主要有青霉素类和头孢菌素类，该类药物与酸性药物如盐酸氯丙嗪、四环素类的注射液和碱性药物如磺胺药、碳酸氢钠联合使用，会沉淀分解失效，还会被高浓度酒精、重金属盐以及氧化剂如高锰酸钾破坏失效，也会被Vb1、Vb2和Vc破坏而失效。β-内酰胺类抗生素与快速抑菌剂如四环素，氯霉素合用，抗菌作用减弱，因为β-内酰胺类抗生素主要是阻碍细胞壁合成的第三阶段，在细菌快速繁殖时才有强大的杀菌作用，而快速抑菌剂是阻碍蛋白质合成，抑制细菌生长，细菌快速进入静止期，如若必须联合使用，给药时顺序是先用β-内酰胺类抗生素，间隔3-5个小时再使用快速抑菌抗生素，与四环素类、大环内酯类以及林可霉素类等抑菌抗生素配伍使用，同样抗菌作用减弱，不建议联合使用。β-内酰胺类抗生素与其他药物配伍情况〉青霉素类：氨苄青霉素、阿莫西林〉配伍药物：链霉素、新霉素、多粘菌素、喹诺酮类增强疗效〉替米考星、罗红霉素、盐酸多西环素、氟本尼考降低疗效〉VC多聚磷酸酯罗红霉素沉淀、分解、失效〉氨茶碱、磺胺类沉淀、分解、失效•头孢菌素类:头孢拉丁、头孢氨苄、头孢噻呋•配伍药物：新霉素、庆大霉素、喹诺酮类、硫酸粘杆菌素疗效增强〉氨茶碱、磺胺类、VC、罗红霉素、盐酸多西环素沉淀、分解、失效〉氟苯尼考降低疗效〉先锋霉素Ⅱ强效利尿药肾毒性增强细菌对β-内酰胺类抗生素主要耐药机制〉细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使敏感抗生素水解而灭活或者β-内酰胺酶与抗生素牢固结合，不能进入靶位发生抗菌作用。β-内酰胺酶抑制剂〉β-内酰胺酶抑制剂：是一类新的β-内酰胺类药物可与β-内酰胺酶发生不可逆的反应，从而使酶失活，该类药物与β-内酰胺类抗生素联合使用可增加其抗菌药物活性减少其用量，同时可有效的解决一部分细菌耐药性的问题。〉常用药物：他唑巴坦（效果最好，价格昂贵）、克拉维酸、舒巴坦。〉常用组方：阿莫西林-克拉维酸钾2:1或者4:1〉氨苄西林-舒巴坦2:1氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素(Aminoglycosides)是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，属静止期杀菌药，主要对革兰氏阴性菌作用强，该类抗生素毒副作用较大，大家比较熟悉的有耳毒性、肾毒性和肌肉阻断作用，不宜长期使用，畜禽肾功能衰竭时尽量避免使用该类药物。该类抗生素内服对肠绒毛有较大损伤作用，可引起二重感染，内服疗程要适宜，该类药物还可以通过胎盘进入胎儿组织，有致畸作用，怀孕母猪中后期慎用。•常用主要有链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、新霉素、大观霉素和安普霉素。常用的氨基糖苷类抗生素〉链霉素：对大多数革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用，抗结核杆菌在氨基糖苷类中最强。主要用于敏感菌所致的急性感染，如大肠杆菌所致的各种腹泻、乳房炎子宫炎败血症和膀胱炎等〉庆大霉素：主要用于敏感菌引起的呼吸道肠道泌尿生殖道感染和败血症。内服还可以用于肠炎和细菌性腹泻。肾毒性较大，不应随意加大剂量和延长用药。〉卡那霉素：主要用于敏感菌引起的肠道感染。肌注用于多数革兰氏阴性杆菌和部分耐青霉素金葡萄球菌所引起的感染，如呼吸道肠道泌尿道感染以及败血症乳腺炎。此外还可用于治疗猪萎缩性鼻炎。〉大观霉素：本品多用于防治大肠杆菌禽霍乱禽沙门氏菌病。本品常与林可霉素联合用于防治仔猪腹泻猪的支原体性肺炎和鸡毒支原体。氨基糖苷类抗生素配伍禁忌〉氨基糖苷类抗生素会被较强的酸、碱溶液和较强的氧化剂(如Vc高锰酸钾)、还原剂破坏而失效，属于理化配伍禁忌，该类药物毒性较强，同类药物避免配伍，以免毒性增强，与碱性药物如小苏打和氨茶碱合用抗菌作用增强，但毒性也增强，配伍时慎重，与利尿药合用，其肾毒性增大，与多粘菌素E合用，会导致骨骼肌松弛。氨基糖苷类抗生素与β-内酰胺类药物联合使用有协同作用，该组合在临床上应用较多，氨基糖苷类与(头孢菌素类与青霉素类)混和可导致相互失活，因此需联合应用上述抗生素时必须分开注射，与喹诺酮类和多肽类抗生素合用，疗效增加，与氯霉素类抗菌作用减弱。细菌对氨基糖苷类抗菌药的耐药机制〉细菌产生氨基糖苷类钝化酶，这是临床菌株对本类药物产生耐药性的最主要原因。氨基糖苷类钝化酶通过磷酸转移酶，乙酰转移酶，腺苷转移酶的作用，使抗菌药物分子结构发生改变，失去抗菌活性。由于氨基糖苷类抗生素结构相似，故有明显的交叉耐药现象。各种氨基糖苷类药物对不同的酶的敏感性很不一致。有的可受多种酶影响，有的只被少数酶所钝化，故其耐药性表现不同，受多种酶钝化影响的药物，细菌的耐药现象较严重。四环素类抗生素〉四环素类抗生素主要是抑制细胞蛋白质的合成，对革兰氏阳性和阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体原虫等均可产生抑制作用的广谱抗生素，该类抗生素最大特点是易与钙磷结合，沉积到牙齿和骨骼中，抑制骨骼正常生长发育，且易通过胎盘和乳汁，因此妊娠期、哺乳期和幼畜慎用。该类抗生素有轻微胃肠道反应，如恶心，呕吐和腹泻等，还有肝肾损伤作用，尤其对妊娠后期，肝功能障碍和衰竭畜禽尽量不选用该类抗生素，也易致肠道菌群失调，诱发二次感染，使用时间不宜太久。常用的四环素类药物〉常用的四环素类药物四环素、金霉素、土霉素、强力霉素等。〉土霉素：大肠杆菌和沙门氏菌引起的下痢，多杀性巴士杆菌引起的猪肺疫鸡霍乱和牛出血性败血症，支原体引起的猪喘气牛肺炎和鸡慢性呼吸道病，局部用于坏死杆菌所致各种动物组织坏死子宫脓肿和子宫内膜炎，放线菌病和钩端螺旋体病，今年有不少用于治疗猪附红细胞体病的报道。国家兽药局规定禁用药。〉强力霉素：主要用于治疗畜禽的支原体大肠杆菌沙门氏菌巴士杆菌和鹦鹉热，本品在四环素类中毒性最少。四环素类抗生素配伍禁忌〉四环素类药物一般呈酸性，不能与碱性药物配伍使用，合用会降低四环素类疗效，四环素类在胃内酸性条件下溶解度较大，四环素的等电点为ph=5.5时，在等电点附近溶解度最低，使用碳酸氢钠后，胃内ph升高，从而使四环素溶解度降低，影响了四环素的吸收，四环素避免与钙盐铁盐或含金属离子Ca、Mg、Al、Fe等药物合用，易与阳离子形成络合物，大大减少药物吸收，与氨茶碱、喹乙醇和磺胺类等碱性药物联合使用会分解失效，禁止配伍使用，与大环内酯类、氯霉素类和多粘菌素类合用疗效增强，临床可配伍使用，氯化铵可使尿液酸化，增强四环素对