女性高雄激素诊治策略

成年女性高雄激素血症诊治思路女性高雄激素血症的病因2女性体内雄激素来源肾上腺卵巢AD—1.4ng/mlDHEA—4-10ng/mlDHEA-S1400ng/mlDHEA：主要（90%）来源于肾上腺DHEAs：100%来自于肾上腺50%90%100%50%10%0%DHT-Insig.SerumlevelsTestosterone(0.4-1.0ng/ml)5a-reductase25%25%50%PeripheralTissue100%fromDHT3a-AG3胆固醇孕烯醇酮17羟孕烯醇酮脱氢表雄酮孕酮17羟孕酮雄烯二酮3ℬHSD3ℬHSD3ℬHSD去氧皮质酮11去氧皮质醇睾酮皮质酮皮质醇双氢睾酮18-羟皮质酮雌二醇17ℬHSD17羟化酶17羟化酶21a羟化酶11ℬ羟化酶芳香化酶雄激素合成途径P450scc4高雄激素血症的临床表现--毛囊--皮肤--肌肉--卵巢--阴蒂--骨骼--脑雄激素靶组织--多毛--乳房缩小--痤疮--功能失调性子宫出血--月经紊乱、不排卵---代谢异常、肥胖--阴蒂肥大--肌肉发达--颞部秃发高雄激素表现5PCOSCAH肾上腺肿瘤卵巢肿瘤卵泡膜细胞增生皮质醇增多症女性高雄激素血症的病因高雄激素血症比例发病年龄起病-初诊时间月经紊乱男性化PCOS95%15-25数年+/-不重，以多毛为主CAH1-2%先天性出生/青少年/成年++/-肾上腺肿瘤1%任何年龄数周-数月++卵巢肿瘤1%任何年龄数周-数月++皮质醇增多症1%任何年龄数月-数年++/-卵泡膜细胞增生1%任何年龄数周-数月++DennedyMC,etal.EurJEndocrinol.2010;162:2136Case1女性，28岁产后7月，断奶未行经3月前体毛明显变长、唇须明显、头发油腻、阴毛腋毛浓密、库欣体貌高血压、高血脂、高血糖非ACTH依赖性库欣综合征、小剂量、大剂量地塞米松不能抑制性别年龄就诊时(y)病程TDHEA-sADE2FSHLHF287m2.61（0.1-0.75ug/L）1500ug/dl10.0（0.3-3.3ng/ml）26（27-122ng/L）2.83（3.85-8.78IU/L）0.34（2.12-10.89IU/L）78肾上腺皮质癌肾上腺分泌雄激素肿瘤No/性别年龄就诊时(y)病程TDHEA-sADE2FSHLHP1，M441y0.68（1.75-7.81ug/L）5474（138-519ug/dl)118（47ng/L）0.13（1.27-19.26IU/L）0.07（1.24-8.62IU/L）P2，F287m2.61（0.1-0.75ug/L）1500ug/dl10.0（0.3-3.3ng/ml）26（27-122ng/L）2.83（3.85-8.78IU/L）0.34（2.12-10.89IU/L）相对少见以DHEAs、雄烯二酮、睾酮升高为主要表现DHEAs800ug/dl，肾上腺CT或MRI检查十分必要9Case2女性，62岁毛发增多3年，声音变粗10月3年前双下肢和下腹部毛发明显增多变长、长唇须、阴蒂肥大，皮肤变粗，肌肉发达中剂量DXM不被抑制，符合卵巢来源雄激素增多性别年龄就诊时(y)病程TDHEA-sADE2FSHLHF623y5.01（0.1-0.75ug/L）83.8（25.9-460.2ug/dl）56（27-122ng/L）43.01（3.85-8.78IU/L）27.36（2.12-10.89IU/L）1011B超提示卵巢性索间质肿瘤术后T0.20ug/L，LH63.85IU/L，FSH91.21IU/L病理支持卵巢脂质细胞瘤卵巢分泌雄激素肿瘤具有分泌活性的卵巢肿瘤：1、支持-间质细胞肿瘤2、门细胞肿瘤3、支持细胞肿瘤4、间质细胞肿瘤5、泡膜细胞瘤6、颗粒细胞肿瘤7、类固醇细胞瘤分泌功能不同，睾酮水平不一致快速进展与PCOS比较，73.3%的卵巢肿瘤睾酮15ug/L，男性化相对更明显睾酮水平高于正常值高限3倍应高度怀疑卵巢肿瘤郁琦等，卵巢性高雄素血症的鉴别诊断。医学研究通讯，2002；10:47-4912卵泡膜细胞增生（hyperthecosis)13卵泡膜细胞增生（hyperthecosis）是PCOS的严重形式好发于绝经后妇女，少数发生在育龄期妇女表现为缓慢进展的男性化表现与PCOS比较，睾酮水平更高（15ug/L），男性化更明显与分泌雄激素的卵巢肿瘤相比：睾酮水平相似，但后者起病更迅速，病程更短BUS提示卵巢间质增厚，体积过小，等回声，影像学阴性并不能除外诊断GnRH兴奋试验、卵巢静脉取血、卵巢活检确诊14女性高雄激素血症的检测•总睾酮•泌乳素•TSH初步检查•17OHP（8Am）•ACTH刺激后17OHP（60min）•午夜1mgDST后测可的松（8Am）•DHEAs•雄烯二酮基于临床表现的进一步检查•卵巢影像学（经阴道彩超）和睾丸•肾上腺影像学（腹部B超、CT和MRI）•放射性核素标记胆固醇肾上腺显像影像学检查15非典型21-OHDvsPCOS16病例113岁•开始出现阴毛生长，同时出现多毛•月经周期30-45天17岁•出现经期延长，月经量减少19岁•出现后背部痤疮25岁•FSH5.97mIU/ml，LH1.41mIU/ml，PRL12.70ng/ml•E2143.0pg/ml，T3.44ug/L（0.1-0.75）↑，P2.62ng/ml•2016年1-2月自行监测卵泡试纸提示无排卵XXX，F/27y，“多毛14年，背部痤疮8年”于2007.1月就诊17查体：Wt：55kg，Ht：153.5cm，BP113/76mmHg，无肌肉发达；体毛长，双侧乳腺V期、阴毛VI期，阴蒂不大血钾：4.0mmol/L，血钠139mmol/LACTH（pg/ml）T（ug/L）P（ng/ml）DHEAs（ug/dl）17OHP（ng/ml）XXX1341.688.72194.947.56参考范围0-460.7518.390.1-2.9中剂量地塞米松抑制试验ACTH（pg/ml）17OHP（ng/ml）P（ng/ml）T（ug/L）DHEAs（ug/dl）对照63.573.215.591.54177.3服药后50.090.610.43123.7抑制率92%99.9%89%72%30%18盆腔BUS：右侧卵巢囊状改变双侧肾上腺CT：双侧肾上腺稍增粗1921OHD的不同临床类型失盐型（SW）酶活性1%单纯男性化型（SV）酶活性1-2%非经典型（NC）酶活性20-50%--连续的临床表现谱盐皮质激素缺乏糖皮质激素缺乏高雄激素血症症状逐渐减轻逐渐不典型20不同类型21OHD的实验室检查异常ACTH↑P↑17OHP↑T↑血Na↓肾素活性↑经典型21OHD病例ACTH正常或稍↑P正常或稍↑17OHP正常或稍↑T↑血Na正常肾素活性正常非经典型21OHD病例21单纯男性化型（SV）vs非经典型（NC）21OHD261.3278.210.914.985.121.623.26.8ACTH17-OHP24HUFCTSVNC22非经典型21OHD（21OHDNC）的临床表现身高增长快，阴毛腋毛早现骨龄提前男孩：阴茎增大而睾丸容积未改变女孩可能出现阴蒂增大发育前多毛（59%）、月经稀发（54%）、痤疮（33%）、脱发、斑秃、闭经无症状、不孕成年期23高雄激素血症女性中21OHDNC的患病率患病率：1.0-33%患病率最高的研究系列：土耳其（Istanbul33%)、法国（23%）、葡萄牙（17.8%）24如何鉴别21OHDNC和PCOS•PCOS卵巢大小和卵泡数目21OHDNC•1/421OHDNC、90%肥胖PCOS和70%瘦体型PCOS•70%21OHDNC排卵无异常，PCOS稀发排卵比高•90%PCOS和7%21OHDNC合并月经异常月经异常排卵障碍卵巢体积卵巢多囊样改变（PCO）2521OHDNC和PCOS的辅助检查鉴别21OHDNCPCOSFSH、LH正常，偏低正常，LH/FSH2P偏高？正常？T正常高限-↑↑正常高限-↑↑17OHP正常-↑正常DHEAs正常高限-↑↑正常？盆腔PCOS部分病例存在PCO大部分有PCO，但并非诊断的必要条件2621OHDNC和PCOS组P的区别组别T（mmol/L）P（mmol/L）n21OHDNC9PCOS27P及T：21OHDNCPCOS27DHEAs在21OHDNC和PCOS鉴别中的意义DHEAs：几乎全部来源于肾上腺循环中含量最高的类固醇激素半衰期长，血浆浓度稳定，在卵巢周期中稳定不变是否可以作为PCOS的鉴别点？少部分PCOS患者会出现肾上腺功能↑，至少25%的PCOS患者会出现DHEAs↑2817OHP在21OHDNC和PCOS鉴别中的意义采血要求：清晨、卵泡期、几乎全部来源于肾上腺基线状态17-OHP1.7-3.0ng/ml可用作筛查21OHDNC的数值基线状态下17OHP2ng/ml（6nmol/L）为切点PCOS患者中也有20.8%病例进行ACTH兴奋试验结果也为阳性，需要进行基因检测加以证实21OHDNC瘦体型PCOS肥胖体型PCOS正常比例87%25%20%7%29ACTH兴奋试验在21OHDNC的应用21OHDNC：随机血17OHP的结果可能正常或仅轻度增高ACTH1-24兴奋试验后（250ug，静推，0、30min、60min取血）应用刺激后17OHP10ng/ml作为切点，诊断21OHDNC的敏感性和特异性均为90-100%30在女性高雄患者中筛查21OHDNCPUMCH研究：高雄表现或存在高雄激素血症的女性患者（n=85）ACTH1-24兴奋试验，若17OHP10ng/ml进行基因检测3例经基因诊断为21OHDNC（3.5%）Greek研究：以痤疮为主要表现的高雄激素血症女性患者（n=123)ACTH1-24兴奋试验，若17OHP10ng/ml进行基因检测6例经基因诊断为21OHDNC（4.9%）高雄女性患者中应行ACTH兴奋试验进行21OHDNC筛查陶红、陆召麟，张波。中华内分泌代谢杂志，2005；21（5）：405-408JournalofEuroAcadDermatVener201231Dex抑制试验：区分21OHDNC和PCOS国外：地塞米松抑制试验方法：Dex0.5mgq6h☓2天，测定对照和服药后T和DHEAs的测定服药后T和DHEAs下降50%以上，提示雄激素为肾上腺来源国内：中剂量地塞米松抑制试验（1日法）：抽血查17OHP、T（对照日），口服Dex0.75mgq6h☓1天，抽血查17OHP、T（服药后）服药后17OHP抑制率90%，T抑制率70%，提示雄激素为肾上腺来源RachonD.ExpClinEndocrinolDiabetes2012;120:205-2093221OHD与生育咨询21OHDNC患者发生自然流产的比例高达25%（正常妇女为15%）经过糖皮质激素治疗的妊娠率：非经典型67%、经典型54%，自然流产率6%应用糖皮质激素抑制过多的ACTH：使女性患者恢复规律月经、正常排卵、改善妊娠男性患者改善睾丸体积、改善生育推荐使用最小剂量的强的松（龙）（5mg/日）或地塞米松（0.25mg/日）部分轻症患者如暂时无生育要求可口服避孕药3321OHDNC的治疗的必要性是否治疗既往存在争议，目前多数学者认为：青少年期，如预期身高比目标身高SD值低-2.25，给予hGH和或GnRHa治疗女性经糖皮质激素治疗后妊娠率提高，自然流产率下降男性经糖皮质激素治疗，可纠正少精和减少TARTs体积34病例2出生时•第一胎、足月顺产、外生殖器未见异常•无吐奶、恶心、呕吐幼年期•生长发育同正常同龄儿青春发育期•14岁月经初潮、月经稀发、无规律•24岁结婚、婚后1年，有生育要求，一直未孕•长期在妇产科就诊考虑PCOS3525岁，Ht168cm，Wt65k